关键词：糖尿病 DM 冠心病 AS
编者按：糖尿病已经成为动脉粥样硬化和冠心病的最重要的危险因子。强化血糖控制降低了糖尿病患者心血管病和其他并发症的发生率，但是仍不能有效预防其并发症的发生。PCI技术的不断成熟，药物洗脱支架和联合高效抗凝药的应用，使糖尿病患者从中受益，但是糖尿病患者术后靶病变重建、心源性死亡、心肌梗死的发生率仍明显高于非糖尿病患者。近年来关于糖尿病加速冠脉病变发生发展机制的研究有许多新的进展，本文从分子机制方面加以阐述。

摘要   糖尿病已经成为动脉粥样硬化和冠心病的最重要的危险因子。强化血糖控制降低了糖尿病患者心血管病和其他并发症的发生率，但是仍不能有效预防其并发症的发生。PCI技术的不断成熟，药物洗脱支架和联合高效抗凝药的应用，使糖尿病患者从中受益，但是糖尿病患者术后靶病变重建、心源性死亡、心肌梗死的发生率仍明显高于非糖尿病患者。近年来关于糖尿病加速冠脉病变发生发展机制的研究有许多新的进展，本文从分子机制方面加以阐述。
关键词： 糖尿病 冠脉病变进展  分子机制
      糖尿病（DM）已经成为一种全球性的疾病。WHO近来公布的一项研究估计到2030年DM在全世界发病人数将从2000年的1.71亿发展到3.66亿人。中国已经成为拥有DM人口最多的国家之一。中国DM患病率目前居世界第二位，并且人数还在不断增加。
      DM目前已经成为动脉粥样硬化（AS）和冠心病(CAD)的最主要的危险因子。DM患者患心肌梗死的危险是非DM患者的2～4倍，而曾患心肌梗死的患者发生再次心梗的风险超过40%。DCCT/EDIC研究显示DM强化血糖控制治疗的确降低了心血管病及其他并发症的发病率，但是仍不能有效预防其并发症的发生。PCI技术的不断成熟，药物洗脱支架和联合高效抗凝药的应用，使DM患者从中受益。尽管如此，Kumar R等的研究发现强化血糖治疗的DM患者PCI术后靶病变重建、心源性死亡、心肌梗死的发生率仍明显高于非DM对照组。由此可见，DM患者（包括强化血糖控制的患者）与非DM患者相比，冠脉病变进展（继发性病变和原位病变）明显加速。
      2005年班廷奖得主Brownlee提出了DM并发症统一机制学说：高血糖引起靶细胞内线粒体活性氧簇（ROS）产生增加，ROS使得DNA链断裂，激活了聚ADP-核糖聚合酶（PARP），通过PARP对3-磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH) ADP-核糖基化修饰，导致其活性降低，从而触发了信号级联放大，最终引起AGEs形成增加、NF-κB活性增强及PKC、多元醇、氨基己糖通路激活。本文将从分子水平包括晚期糖基化终产物（Advanced glycation endoproducts, AGEs），配体-AGEs受体（RAGE）轴，蛋白激酶C（PKC），氧化应激，多元醇和氨基己糖通路，来探讨DM加速冠脉病变进展机制的研究进展。
      1 AGEs与RAGE 轴
      1.1 AGEs形成 葡萄糖对血管壁的损伤途径之一即通过AGEs的形成，而血糖水平升高促进了AGEs形成。葡萄糖首先与循环或血管壁中的蛋白质的活性氨基发生可逆的化学反应形成早期糖基化产物Schiff碱，后者在经分子重组形成更稳定的Amadori型早期糖基化终产物（以HbA1C最为常见），Amadori产物经过复杂的化学反应如脱水，缩合等最终形成不可逆的晚期糖基化终产物（AGEs）。
      1.2 配体-RAGE轴的结构和功能RAGE是一种含有多个配体的细胞表面蛋白，1992年Sxhmidt和Neeper共同从牛的肺脏中分离出来，属于细胞表面分子免疫球蛋白超家族中的一员。RAGE除了与AGEs相互作用外还和其他的非糖基化肽配体相互作用，如S100/钙粒蛋白，高迁移率族B1(HMGB1)，淀粉样蛋白原纤维等。这些配体的共同特征是含有多个β折叠。
      1.3 AGEs经非受体途径促进AS发生发展 蛋白质和脂蛋白的糖基化通过破坏其分子构型、改变酶活性、降解能力而干扰其正常的生理功能及其受体的识别能力。这些蛋白质的正常生理功能的改变与AS的形成密切相关，可能加速了DM患者AS的进程。对低密度脂蛋白（LDL）正常生理功能干预的研究显示，糖基化反应发生在LDL的两个成分，载脂蛋白B（apo B）和磷脂，由此导致了LDL的清除功能改变，增加了其对氧化修饰的敏感性，而这正是AS的关键步骤。临床研究也证明与正常人相比，DM患者LDL来源的AGEs水平明显升高。
最新研究表明，循环系统中的AGEs可通过抑制清道夫受体SR—B1对高密度脂蛋白胆固醇酯的选择性摄取及胆固醇从外周细胞向高密度胆固醇的外流过程，阻碍胆固醇的逆向转运和代谢过程，加速其在血管壁的积累。
      1.4 配体-RAGE轴加速冠脉病变进展的作用机制 配体-RAGE 轴在AS和心血管疾病形成过程中起着关键作用。
      参与AS形成 人类DM患者AS斑块中RAGE的表达上调，且与炎症标记物如环氧化酶2（COX-2）和基质金属蛋白酶(MMPs)表达区域相同，特别是在AS斑块易损区中的巨噬细胞。这些发现提示了RAGE在人类DM血管疾病中的潜在作用。
      RAGE已被证明在AS过程中的所有细胞中均有表达，包括单核细胞来源的巨噬细胞，内皮细胞和平滑肌细胞。在DM的血管系统，表达高水平RAGE的细胞常常与含有大量AGEs的区域相邻。AGE和RAGE在内皮细胞上的相互作用可诱发氧化应激，进而诱导转录因子NF-κB 和 血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）。此外，AGEs与其特异性受体的结合导致了内皮屏障功能的下降，使内皮细胞单分子层的通透性升高。这样，AGEs与内皮细胞RAGE的相互作用便促成了AS的开始。例如内皮通透性增加可使脂质进入内皮下增加。单核细胞和内皮表面相互粘附作用的增强继而引起跨内皮迁移。
      导致血管生成反应受损 DM血管并发症起始和进展中血管进行性的退行性变是一个主要的潜在因素。近来在DM患者和动物的研究均提示DM心血管事件及其严重性与血管生成反应或局部炎症和缺血引起的反应性的新的侧枝血管的生成受损有关。而配体-RAGE轴与DM血管生成反应受损关系密切。
      其他机制还包括促进动脉损伤后的新生内膜扩张，修饰炎症细胞功能等。
      2 PKC通路 越来越多的证据表明PKC参与了 NADPH氧化酶、内皮源型一氧化氮合酶(eNOS)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和基质金属蛋白酶(MMPs)活性及表达的调节，这些酶是AS发生发展过程中各个重要环节包括氧化应激、内皮细胞功能紊乱、细胞异常增殖和凋亡以及细胞外基质失调等的关键酶，PKC因而参与了AS的发生发展。此外，PKC还参与炎症基因的表达、黏附分子的诱导及氧化低密度脂蛋白的摄取等多个环节的信号转导途径，提示PKC可能是AS病理生理过程中一个重要的调节中枢。
      3 多元醇通路 醛糖还原酶（Aldose reductasem, AR）通常用来将细胞内的有毒性作用的醛类还原为无活性的醇。当细胞内的葡萄糖浓度过高时，AR还将葡萄糖还原为山梨醇，后者进一步被氧化成果糖。山梨醇由于自身极性的原因不易通过细胞膜，造成其在细胞内大量蓄积。同时，在将细胞内高浓度的葡萄糖转化为多元醇的过程中消耗了大量的的辅酶NADPH，而NADPH还是细胞内关键的抗氧化剂——还原型谷胱甘肽再生的辅酶。通过降低还原型谷胱甘肽，多元醇通路增加了细胞对氧化应激的敏感性。
      4 氨基己糖通路 作为糖酵解途径相关的小分支，近来才被认为是DM并发症的致病因子之一。当细胞内葡萄糖含量升高时，大部分经糖酵解途径代谢，生成的6-磷酸葡萄糖进一步转变为6-磷酸果糖，继续沿糖酵解途径代谢，然而部分6-磷酸果糖被转入另一个信号途径，经谷氨酰胺：6-磷酸果糖氨基转移酶（GFAT）转化为6-磷酸葡萄糖胺，最后生成尿苷二磷酸-N-乙酰葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）。之后UDP-GlcNAc结合到转录因子的丝氨酸和苏氨酸残疾上，这种过度修饰的结果导致基因表达发生病理改变。如转录因子Sp1修饰增加导致转化生长因子-β1和纤溶酶原激活物-1的表达增加，二者对DM血管系统不利。研究发现2型DM颈动脉斑块中的内皮细胞蛋白经氨基己糖通路修饰显著增加。
      氨基己糖途经的关键酶GFAT目前已被认为是一个潜在的DM药物治疗的新靶点。GFAT抑制剂作为新药，还没有进入临床实验。研究显示中药大黄酸在体内、外均有抑制GFAT活性的功效。
      5 氧化应激 过去的二十年中大量的证据表明氧化应激反应与衰老，AS，神经变性疾病，DM，终末期肾病密切相关。氧化应激发生在氧化物生成和清除失衡的情况下，引起氧化生物分子的水平增加和相关的组织损伤。汇总的证据表明高血糖诱导的氧化产物和反应中其他中间产物的增加是DM患者内皮功能失常起始和进展的一个重要机制。
      5.1 氧化应激的途径 促进DM应激的专门途径还未最终确定，原因之一是氧化反应的中间产物在体内难以检测，因为这些产物不但存在的时间极短，并且生成水平低。目前提出的促进氧化物生成和DM患者氧化应激反应的途径如下：
      糖基化途径 AGEs除了通过RAGE起作用外，还通过生成氧化作用的中间产物造成组织损伤。在葡萄糖的开链结构中含有一个可以发生氧化反应的羰基，在有氧情况下葡萄糖可以发生自动氧化而生成活性氧簇，如羟自由基（OH•），可与各种蛋白交联。体外研究中游离的金属离子可以催化糖基化途径生成AGEs，而其中一个重要的中间产物就是OH•，后者还可使脂质发生过氧化并将蛋白质的苯丙氨酸残基转变为两种异常的酪氨酸异构体，邻位酪氨酸和间位酪氨酸。
线粒体途径 线粒体可经电子传递链生成超氧化物，葡萄糖能促进细胞内线粒体电子传递，由线粒体驱动的氧化途径已被公认为DM造成组织细胞损伤的重要机制。研究表明：将内皮细胞培育于高糖环境中，它们的线粒体超氧化物输出增多，而经转染线粒体超氧化物歧化酶（SOD）的线粒体却无这种反应。
      其他可能的途径 包括活性氮途径、髓过氧化物酶途径、葡萄糖-多不饱和脂肪酸途径，及各种原因导致的内皮功能失常导致超氧化物生成过多。
      6  结语 以上阐述了导致DM心血管病加速进展的几个可能的机制，均是当前DM并发症发展机制研究中的热点，虽然各个机制之间既相互交错，又各有特点，但我们可以发现，氧化应激作用贯穿在各个机制之中,并且可能是各种作用机制的起点和核心。总之，DM冠心病的加速进展为多因素共同参与作用的结果，DM冠心病的干预应从多方面入手，虽然目前的治疗结果尚不能令人满意，但是有关研究所取得巨大进展是令人鼓舞的，给人们展示出DM冠心病治疗的美好前景。