您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

药械合一靶向清除动脉粥样硬化斑块巨噬细胞的新方法——声动力疗法
作者:田野[1] 孙鑫[1] 
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院[1]  
文章号:W101263  
2014-8-10 13:13:58    
文字大小:

动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)为免疫炎症性疾病,巨噬细胞作为主要的固有免疫细胞,在AS斑块形成、发展、不稳定及斑块破裂过程中均发挥关键作用。清除AS斑块中巨噬细胞成为临床治疗AS的潜在策略,受到研究者们广泛关注。已有研究证实,一些药物如氯膦酸盐、二氧化硅、一氧化氮、mTOR抑制剂、蛋白质合成抑制剂和他汀类药物等,可选择性的清除AS斑块中巨噬细胞,从而有效的抑制斑块进展并促进其稳定。然而,这些药物治疗方法有引起血液中单核细胞减小从而影响机体免疫功能的副作用。
    动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)为免疫炎症性疾病,巨噬细胞作为主要的固有免疫细胞,在AS斑块形成、发展、不稳定及斑块破裂过程中均发挥关键作用。清除AS斑块中巨噬细胞成为临床治疗AS的潜在策略,受到研究者们广泛关注。已有研究证实,一些药物如氯膦酸盐、二氧化硅、一氧化氮、mTOR抑制剂、蛋白质合成抑制剂和他汀类药物等,可选择性的清除AS斑块中巨噬细胞,从而有效的抑制斑块进展并促进其稳定。然而,这些药物治疗方法有引起血液中单核细胞减小从而影响机体免疫功能的副作用。如何选择性的清除斑块中巨噬细胞细胞而不影响血液单核细胞,是目前研究关注的焦点。最近的研究取得了一些进展,如通过药物涂层支架局部释放药物达到清除巨噬细胞而不影响血液单核细胞作用,然而支架植入同样也带来了在狭窄、晚期血栓形成等副作用。声动力疗法(Sonodynamic therapy, SDT)是利用超声的物理能量激活特定药物(声敏剂)发生化学反应,产生活性氧,从而发挥生物学效应的一种药械合一治疗技术。我们首次将其应用于AS斑块的治疗,探讨了5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid, ALA)作为声敏剂介导的SDT靶向清除巨噬细胞及对AS斑块的治疗作用。 365医学网 转载请注明
1. 5-氨基酮戊酸来源的原卟啉IX选择性的聚集在斑块巨噬细胞的线粒体 365医学网 转载请注明
    已有研究显示,给予肿瘤动物ALA,经代谢后其产生的代谢产物原卟啉IX(Protoporphyrin IX, PpIX)可选择性的聚集在肿瘤细胞中,这是因为肿瘤细胞缺乏将PpIX转化为血红素的亚铁螯合酶。因此,将ALA作为临床诊断、手术术区评估及光声动力治疗的靶向药物。我们在动物模型中证实,静脉注射ALA 2小时后,PpIX选择性的在兔颈动脉AS斑块中聚集,其浓度为周围正常血管组织的12倍。巨噬细胞免疫荧光染色显示,ALA-PpIX阳性区域与巨噬细胞表达阳性区域吻合,表明ALA-PpIX主要聚集在AS斑块的巨噬细胞中。ALA在细胞线粒体中转化为PpIX,体外实验证实,PpIX在巨噬细胞中主要蓄积在线粒体中。 365医学网 转载请注明
2. 声动力疗法靶向清除动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞 365医学网 转载请注明
    ALA-PpIX介导的SDT(ALA-SDT)诱导AS斑块巨噬细胞经线粒体-caspase途径的凋亡。这与ALA-PpIX聚集在细胞线粒体有关。本研究在兔及小鼠两种AS斑块模型中,均证实ALA-SDT可明显的减少斑块中的巨噬细胞含量,且在治疗后3天即有明显的改变。这与之前MV0611介导光动力治疗AS斑块的结果相符,而MV0611介导PDT还会引起平滑肌细胞的减少,这是由于MV0611广泛分布在斑块各种细胞中。由于ALA-PpIX更多的聚集在斑块巨噬细胞,ALA-SDT可清除巨噬细胞而对平滑肌细胞及内皮细胞无明显影响,选择性的巨噬细胞清除作用,使得ALA-SDT更为的有效及安全。同时,ALA-SDT清除斑块巨噬细胞而不影响血液中的单核细胞,这主要是由于ALA-SDT的靶向给药及局部治疗的特性,使得血液中的单核细胞未受治疗的影响。 365医学网 转载请注明
3. 声动力治疗减小动脉粥样硬化斑块 365医学网 转载请注明
    病理结果显示,ALA-SDT抑制兔股动脉AS斑块的进展,这在apoE-/-小鼠主动脉AS斑块模型中也被证实,而利用高频超声实时监测兔股动脉狭窄率,证实ALA-SDT治疗后1及4周动脉狭窄率明显下降,表明ALA-SDT可减小AS斑块。而在治疗后8周,动脉狭窄率发生反弹,可能由于兔子血中胆固醇水平仍处于较高的水平,导致斑块继续进展,因此,在临床应用ALA-SDT治疗AS斑块时,需配合使用降脂药物。值得注意的是,在对兔子进行二次ALA-SDT 治疗后1周及4周,动脉狭窄率仍然减小,表明ALA-SDT可进行重复治疗,且不影响治疗效果。 365医学网 转载请注明
4. 声动力疗法稳定动脉粥样硬化斑块 365医学网 转载请注明
    临床中,引起急性血管事件主要原因是AS易损斑块的破裂形成血栓阻塞血管。有学者提出通过计算AS斑块易损系数来评价AS斑块的稳定性,其公式为 (巨噬细胞+脂质含量)/(平滑肌细胞+胶原含量)。ALA-SDT治疗兔股动脉AS斑块后1周及4周,斑块中巨噬细胞及脂质含量明显降低,平滑肌细胞及胶原含量明显,表明ALA-SDT通过改变斑块成分使斑块趋于稳定,与之相符,通过药物诱导斑块破裂证实ALA-SDT治疗可减小斑块破裂及血栓形成的发生率,为ALA-SDT稳定AS斑块提供了更为直接的证据。在ALA-SDT治疗后8周及12周,同样观察到巨噬细胞含量的减小及平滑肌细胞和胶原含量的增加,ALA-SDT稳定斑块的长期效果得到证实。 365医学网 转载请注明
5. 声动力疗法安全性 365医学网 转载请注明
    ALA-SDT具有较高的安全性。首先,ALA-SDT中使用的1 MHz超声为低频超声,对人体组织的损伤较小;且使用的超声强度不超过2 W/cm2,为超声理疗仪物理治疗的强度范围已在临床证实对组织无明显损伤;在治疗过程中,通过检测温度变化发现1.5 W/cm2超声作用20分钟,组织温度不超过40℃,不会引起组织损伤;其次,ALA-SDT中使用的ALA已被临床应用于肿瘤的诊断,所用剂量已通过临床检验证实了其安全性。 365医学网 转载请注明
    由于声动力治疗为无创治疗手段,且针对局部进行干预,所以其可能的副作用为治疗部位皮肤肌肉的损伤、血液细胞减少及其对斑块本身的影响。为验证其安全性,我们进行了相关动物实验。结果表明,ALA-SDT对兔血液细胞无明显影响,SDT通过超声激活声敏剂发挥生物学效应,虽然血液细胞中有大量的ALA-PpIX,由于血液流速较快,血液细胞接受超声能量的时间很短,因此不能激活ALA-PpIX发挥作用。ALA-SDT引起一过性的肌酶的升高,表明ALA-SDT对治疗部位肌肉有一定的损伤,但病理检测表明肌肉无病理性改变,这可能得益于肌肉组织较强的修复能力。 365医学网 转载请注明
6、展望 365医学网 转载请注明
    ALA-SDT可能是一种有效治疗临床AS病人的新方法。作为一种无创治疗手段,ALA-SDT能靶向清除AS斑块巨噬细胞,有效的减小及稳定AS斑块,而不引起治疗部位肌肉损伤及斑块破裂。因此是一种潜在的治疗AS疾病的治疗方法。声动力疗法方法简单,花销低,易于基层的推广。一旦此项无创治疗AS新技术得以临床推广,将会有很大市场,可以创造出巨大的经济效益。同时,也将为低收入的AS患者开辟一个新的治疗途径,使年轻患者有机会重返工作岗位,使年老体弱患者免除痛苦,使病人家属解放出来投入到社会建设中去,此项技术成果将为社会的稳定和社会可持续发展做出重要贡献。 365医学网 转载请注明
转载请注明:内容转载自365医学网 

相关文章

所属病种

http://www.365nao.com
作者简介
田野
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院
简介: 田野,现任哈尔滨医科大学附属第一医院主任医师、教授、博士研究生导师、心内科主任、心血管病医院
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com  编辑部 010-51955890 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有© 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035