您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

新型口服抗凝药物在房颤卒中预防中的应用
作者:冬兰[1] 
单位:解放军总医院第七医学中心[1]  
文章号:W102929  
2014/10/10 9:27:53    
文字大小:

    非瓣膜性房颤相关的血液动力学紊乱导致血栓形成,是患者发生血栓栓塞的根本原因。因此,2010年欧洲指南已经将抗凝治疗置于房颤治疗策略的首位。随着抗凝治疗的理念逐渐深入,以华法林为代表的抗凝药物的使用日益受到重视。新型抗凝药物的出现,改变了以往口服抗凝药物选择范围窄的窘境,为房颤患者卒中预防提供了新的选择。本文简要介绍新型口服抗凝药物在房颤患者卒中预防中的应用进展。
    非瓣膜性房颤相关的血液动力学紊乱导致血栓形成,是患者发生血栓栓塞的根本原因。因此,2010年欧洲指南已经将抗凝治疗置于房颤治疗策略的首位。随着抗凝治疗的理念逐渐深入,以华法林为代表的抗凝药物的使用日益受到重视。新型抗凝药物的出现,改变了以往口服抗凝药物选择范围窄的窘境,为房颤患者卒中预防提供了新的选择。本文简要介绍新型口服抗凝药物在房颤患者卒中预防中的应用进展。 365医学网 转载请注明
1.  房颤卒中预防的必要性
    研究表明,非瓣膜性房颤患者引发脑栓塞的危险是对照组的5.6倍,栓塞事件的发生风险为每年约5%。房颤不仅是卒中的独立危险因素,而且,与非房颤相关的卒中相比,房颤患者卒中的病死率、致残率更高,住院天数更长,提示预后更差。因此,房颤患者的卒中预防至关重要。 365医学网 转载请注明
2.  华法林的获益与风险并存 365医学网 转载请注明
    抗凝治疗可有效降低房颤患者的血栓栓塞风险,基于其良好的疗效,华法林已经成为房颤抗凝治疗的金标准。但是,因为华法林与多种食物和药物存在相互作用,使其吸收和利用差异很大,治疗窗狭窄,需要频繁地监测国际化标准比值和调整剂量,极大妨碍了其在临床中的广泛应用,国外报道房颤患者华法林的使用率仅为65%左右[1],我国则更低,不足10%。 365医学网 转载请注明
    华法林使用率低下的原因之一是其增加了出血风险(包括颅内出血)。一般认为,INR水平在3.0以上的患者发生大出血的风险是2.0~3.0时的2倍,并且INR每升高1个单位,患者发生颅内出血的风险就增加1倍。年龄也是华法林相关出血的主要危险因素,Hylek等[2]观察了472例服用华法林的房颤患者,发现≥80岁患者大出血的风险显著高于80岁以下患者(P=0.009)。因此,在保证临床获益的同时,如何降低出血并发症,尤其是颅内出血,已经成为困扰临床医生的重要课题。 365医学网 转载请注明
3.  新型抗凝药物的抗凝特点及临床应用
    目前,已经上市或已完成III期临床试验的新型抗凝药物包括Ⅱa因子抑制剂(达比加群酯)、X a因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)等。这些药物以固定剂量给药,无需监测抗凝活性,与药物、食物相互作用少,在房颤卒中预防中被寄予很高的期待。 365医学网 转载请注明
3.1  凝血酶抑制剂 365医学网 转载请注明
    达比加群酯是达比加群的前体,经血浆和肝脏酯酶水解成为具有活性的达比加群。达比加群是高选择性的直接凝血酶抑制剂, 其竞争性结合凝血酶与纤维蛋白的结合位点, 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白, 从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成[3]。基于RE-LY研究结果,2010 年10 月FDA批准达比加群酯用于房颤患者的卒中预防,成为继华法林之后50 年来首个被批准用于房颤卒中预防的药物[4]365医学网 转载请注明
    RE-LY是一项采用PROBE设计的III期临床研究[5],入选了有卒中高危因素的房颤患者18,113例,随机分为:达比加群 110 mg bid组、达比加群 150 mg bid组、和华法林(INR 2~3)组,为期2年。结果显示,达比加群 150 mg bid较剂量调整的华法林显著降低卒中和全身性栓塞的风险达35%(1.53%/年 vs 1.69%/年,P<0.001,见图1),大出血发生率相当(3.11%/年 vs 3.36%/年);达比加群110 mg bid较华法林显著降低大出血的风险达20%(2.71%/年 vs 3.36%/年,P=0.003),卒中和全身性栓塞的发生率相当(1.53%/年 vs 1.69%/年)。对次要终点的分析还显示,两种剂量的达比加群均较华法林显著降低出血性卒中的风险(150 mg 0.10%/年,110 mg 0.12%/年 vs 华法林0.38%/年,P均<0.001);值得注意的是,达比加群150 mg bid较华法林还可显著降低缺血性卒中的风险(见图2)。 365医学网 转载请注明

365医学网 转载请注明

365医学网 转载请注明
    RE-LY研究结果公布后,美国、欧洲以及中国有关房颤管理的指南或共识均推荐达比加群可代替华法林用于房颤患者的卒中预防,包括房颤消融围操作期。通常情况下,患者应使用150 mg bid,出血风险较高的患者应使用110 mg bid。但应注意,肾肌酐清除率在30-50 ml/ min的患者应减少剂量至110 mg bid,而肌酐清除率<30 ml/ min的患者应禁用。 365医学网 转载请注明
    鉴于达比加群是在我国首个获得房颤预防适应症的新型抗凝药物,使用时间短,缺乏系统的使用经验,特分享几个典型病例。 365医学网 转载请注明
    典型病例1,男性,69岁。因阵发性房颤反复住院。既往有高血压,十二指肠憩室等病史。起始服用达比加群酯150mg,每日2次。服用3月无异常。一次饮酒后,出现黑便。经胃镜检查,诊断为“十二指肠憩室糜烂伴炎症、出血”。停用达比加群酯,予胃粘膜保护剂。一周后便潜血阴性。2周后改服达比加群酯110 mg,每日2次。后进行射频消融治疗,术后服用达比加群酯110mg,每日2次,服药3月。无不良反应。 365医学网 转载请注明
    典型病例2 ,男性82岁。以间断胸闷半年就诊。诊断‘永久性房颤’。既往有‘心功能不全,慢性肾功能不全病史。日常使用氯沙坦钾,托拉塞米等8种药物。使用华法林3月,INR波动大。考虑药物之间的相互作用,拟改服达比加群酯。服药前进行肾功能评估,肌酐清除率为38 ml/min。给予达比加群酯,110mg,每日2次。已用药6月,无不良事件出现。 365医学网 转载请注明
3.2  直接因子Xa抑制剂 365医学网 转载请注明
    利伐沙班主要通过抑制因子Xa而发挥抗凝作用,与达比加群一样,在肌酐清除率下降的患者中,应慎用。 365医学网 转载请注明
    ROCKET-AF是利伐沙班用于房颤卒中预防的大型Ⅲ期临床试验[6],共纳入14 264例至少有2项卒中危险因素的房颤患者,分别接受利伐沙班(20 mg,1次/d)或华法林治疗。意向性治疗人群分析显示,利伐沙班组卒中和体循环栓寒的年发生率为2.1%,不劣于华法林2.4%(P=0.12)。大出血和临床相关非大出血的复合终点发生率利伐沙班组为14.9%,与华法林组的14.5%相当,但利伐沙班组的颅内出血发生率显著降低。基于ROCKET-AF研究, 2011年11月美国FDA批准其上市用于房颤卒中的预防,但在我国尚未获得此适应症。 365医学网 转载请注明
    阿哌沙班和依度沙班也是Xa因子直接抑制剂,目前这两种药物用于房颤卒中预防的III期临床试验已经完成,且阿哌沙班已经获得FDA批准,但依度沙班在此类患者的应用尚未获得FDA批准。因此,其详细结果不再赘述。 365医学网 转载请注明
4.  结语
    房颤是卒中的独立危险因素,根据指南合理选用抗凝药物,对房颤患者的卒中预防至关重要。新型口服抗凝药在药代动力学方面较华法林具有优势,用于房颤卒中预防至少不劣于华法林。本文主要关注的达比加群 150 mg bid在不增加大出血风险的前提下,显著降低卒中和全身性栓塞、缺血性卒中、出血性卒中、降低颅内出血的发生率,而且目前所有新型口服抗凝药中达比加群150mg是唯一显著减少缺血性卒中的。但由于缺乏有效的拮抗剂,在肾功能不全患者中应用受限等,如何在房颤卒中预防中合理规范地使用新型口服抗凝药需要临床医生不断地学习和探索。 365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
参考文献 365医学网 转载请注明
1. Birman-Deych E,Radford MJ,Nilasena DS,et a1. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation [J].Stroke,2006,37(4):1070-1074. 365医学网 转载请注明
2. Hylek EM1, Evans-Molina C, Shea C,et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation[J]. Circulation, 2007,115(21):2689-2696. 365医学网 转载请注明
3. Wienen W, Stassen J M, Priepke H, et al. In-vitro profile and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate[J]. Thromb Haemost, 2007,98(2): 155-162. 365医学网 转载请注明
4. Beasley BN, Unger EF, Temple R. Anticoagulant options--why the FDA approved a higher but not a lower dose of dabigatran [J]. N Engl J Med, 2011,364(19):1788-1790. 365医学网 转载请注明
5. Flaker G, Ezekowitz M, Yusuf S, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation: results from the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) study [ J]. J Am Coll Cardiol, 2012,59(9):854-855. 365医学网 转载请注明
6. Patel MR,Mahaffey KW,Garg J,et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,365(10):883-891. 365医学网 转载请注明

转载请注明:内容转载自365医学网 
http://www.365nao.com
作者简介
冬兰
单位:解放军总医院第七医学中心
简介:
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com 编辑部 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035