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血脂异常与高血压的生物学治疗
作者:廖玉华[1] 邱志华陈霄[2] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1] [2]  
文章号:W106665  
2015/4/16 15:23:35    
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[提要] 血脂异常和高血压是慢性心血管疾病,严重危害人类健康,治疗现状不容乐观。生物学治疗技术如抗体、疫苗等作用时间长且治疗效应平稳,可显著改善治疗的依从性,提高疾病控制率,对于改变血脂异常、高血压治疗现状,降低冠心病和脑卒中的患病率和病死率具有重要意义,极具开发前景。本文将重点阐述PCSK9单克隆降脂抗体及高血压疫苗的研究进展。

[提要] 血脂异常和高血压是慢性心血管疾病,严重危害人类健康,治疗现状不容乐观。生物学治疗技术如抗体、疫苗等作用时间长且治疗效应平稳,可显著改善治疗的依从性,提高疾病控制率,对于改变血脂异常、高血压治疗现状,降低冠心病和脑卒中的患病率和病死率具有重要意义,极具开发前景。本文将重点阐述PCSK9单克隆降脂抗体及高血压疫苗的研究进展。

[关键词] 血脂异常;高血压;单克隆抗体;疫苗

(Key Laboratory of Biological Targeted Therapy of the Ministry of Education, Institute of Cardiology, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430022, China)

Corresponding author: LIAO Yuhua, E-mail: liaoyh27@163.com

Summary  Hyperlipidaemia and hypertension are chronic cardiovascular diseases, constituting a serious hazard to human health, and the present status of treatment is not optimistic. Biological therapeutic techniques, such as antibodies and vaccines, play the role for a long time, can significantly improve treatment compliance and the control rate of hyperlipidaemia and hypertension, and reduce the morbidity and mortality of coronary heart disease and stroke. This review will focus on research progress of PCSK9 monoclonal antibodies and hypertension vaccines.

Key words dyslipidmia; hypertension; monoclonal antibody; vaccine

血脂异常和高血压是慢性心血管疾病,严重危害人类健康。目前中国18岁以上人群血脂异常达到2亿,仅39%接受降脂治疗,LDL-C达标率为25.8%;中国高血压患病人数为2.7亿,高血压的知晓率(42.6%)、治疗率(34.1%)、控制率(9.3%)及治疗控制率(27.4%)均低[1]。慢性疾病需要长期治疗,提高治疗率和改善治疗的依从性是血脂异常和高血压防治的难题,探索新型的生物治疗技术,对于改变血脂异常和高血压的治疗现状、降低心脑血管病的患病率和病死率具有重要意义。生物学治疗如抗体、疫苗等是正在蓬勃发展的新技术,其作用时间长且治疗效应平稳,有望成为慢性疾病治疗的新方法,极具开发前景。365医学网 转载请注明
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1  血脂异常的生物学治疗

他汀类调脂药物因能降低心血管事件,已成为具有里程碑意义的治疗药物。他汀联合胆固醇吸收抑制剂治疗对于降脂达标和减少心血管事件,也展现出光明前景。但他汀类降脂药仍存在不足:①高危患者接受最大剂量他汀治疗后仍存在较高的心血管风险,在PROVE-IT研究中,强化他汀治疗患者仍有较大的心血管残余风险,在2年中发生风险达22.4%;②家族性高胆固醇血症患者LDL-C显著升高, 50%患者服用最大剂量的最强效他汀后LDL-C未达标;③他汀的副作用(如肌痛和横纹肌溶解)使得部分患者不能耐受他汀治疗;④Meta分析显示,强化剂量他汀治疗会增加新发糖尿病的发生率,限制了最大剂量他汀的使用。考虑到心血管病治疗的经济负担及他汀治疗的不足,我们需要进一步探索安全有效地降脂且预防心血管疾病的新型治疗药物[2]。多年来,科学家们就不断尝试过研制针对ApoB100、CETP、Lp(a)、LDL-R等脂代谢分子的生物治疗技术,除PCSK9抗体外,其余尚未见成功的报道[3]。

PCSK9基因是近年发现与血脂代谢密切相关的基因。人群中存在两种突变:功能获得型可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症,与早发心血管病密切相关;功能缺失型可出现低水平的血浆LDL-C和ApoB,与心血管事件减少密切相关。PCSK9主要通过降解LDL-R,升高LDL-C水平,引起高胆固醇血症。人类PCSK9分子成为高胆固醇血症和心血管病防治的重要靶标。针对PCSK9的药物研发如反义寡核苷酸、疫苗等均有报道,其中针对PCSK9分子的单克隆抗体药物在临床试验中显示出强效的降低LDL-C作用。PCSK9单克隆抗体通过结合PCSK9酶,抑制该酶降解LDL-R,发挥降低LDL-C作用(见图1)。

PCSK9单克隆抗体目前主要包括alirocumab、bococizumab和evolocumab这3种。所有的II期临床试验均发现,PCSK9抗体在单一治疗或联合他汀治疗时均可明显降低LDL-C,其降LDL-C的有效性存在剂量依赖反应,可使家族性高胆固醇血症或非家族性高胆固醇血症患者的LDL-C水平达标,安全性和耐受性良好[2]。PCSK9单克隆抗体同样可大幅降低ApoB及Lp(a)水平,对TG和HDL-C的作用较小。他汀类药物可降低LDL-C并降低心血管事件,尽管PCSK9单克隆抗体的强效降脂作用可使高胆固醇血症患者LDL-C水平达标,尚缺乏对心血管终点事件研究证据。上述3种单克隆抗体的III期临床试验已有24项,已经公布的临床数据如下表1[4-9]。

表1  PCSK9抑制剂部分临床试验的调脂数据

Table 2 Clinical trials

研究发现,他汀类药物的使用可使PCSK9的浓度升高14%~47%,具有剂量依赖性,与他汀治疗时间成正比,PCSK9抑制性抗体可能与他汀类药物起到协同调脂效应[2]。从发现罕见PCSK9基因突变改变LDL代谢至今不到10年,临床试验证明PCSK9单克隆抗体抑制剂已成为一种非常有效和安全的降低LDL-C药物。大量临床试验证据显示降低LDL-C 1mmol/L可以减少冠心病事件风险22%,可以预测PCSK9单克隆抗体终点事件研究也将获益。PCSK9单克隆抗体可能成为高危患者降脂治疗的新选择,包括家族性高胆固醇血症、他汀治疗LDL-C未达标、不能耐受他汀的患者及Lp(a)明显升高者。365医学网 转载请注明
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2  高血压的生物学治疗

肾素-血管紧张素系统(RAS)在高血压的发生发展中具有极其重要的作用。RAS的源头是肾素-前肾素受体,下游主要有两条轴:血管紧张素转换酶(ACE)-血管紧张素II(Ang II)-血管紧张素II 1型受体(AT1R)轴和血管紧张素转换酶2(ACE2)-血管紧张素(1-7)-Mas受体轴,共同发挥对机体血容量和血压的调节作用[10]。Ang II作用于AT2R发挥保护作用;Ang II通过氨基肽酶被降解成AngⅣ,激活胰岛素调控氨基肽酶受体-NF-κB介导产生MCP-1、IL-6、TNF-α、ICAM-1和PAI-1,降低t-PA含量及活性,促进炎症反应及血栓形成[10]。

针对RAS的小分子化合物如ACEI和ARB类药物能够有效降压和降低心血管事件,是具有里程碑意义的心血管病治疗药物。高血压需要长期甚至终生治疗,治疗依从性差,成为高血压防治的难题。鉴于生物学治疗的优点,治疗性疫苗成为研究与开发的新技术。针对RAS系统的治疗性疫苗研究:①肾素疫苗:始于1951年,1987年和1990年报道了进一步研究结果,发现全肾素抗原免疫动物后可显著降低动物血压,但却带来肾脏显著的免疫复合物沉积及损害[11-12];②AngI及其类似物疫苗:2004年报道的AngI疫苗--PMD3117 由AngI与匙孔血蓝素蛋白化学耦联,能够降低动物血压并引起RAS反馈激活,临床试验结果未能显示出意义[13];③Ang II疫苗:2007年报道的AngⅡ降压疫苗(CYT006-AngQβ)在Ⅱa期临床试验中显示出良好降压效果和安全性,被认为是极有希望的降压疫苗,但是后续研究发现该疫苗的抗体亲和力及反馈性的Ang II升高等问题限制了其降压作用[14-15];④AT1R疫苗。

AT1R疫苗是廖玉华团队研究的短肽治疗性降压疫苗,2006年发明了针对鼠AT1R的靶向降压疫苗(ATR12181降压疫苗),能够有效降低自发性高血压大鼠(SHRs)的血压并显著逆转靶器官重构,延长其生存期,安全性良好[16-17]。疫苗载体的选择和构建是短肽疫苗研究的重要组成部分,在总结他人及本团队研究成果的基础上,我们对新型生物靶向治疗载体--噬菌体病毒样颗粒(VLP)进行了成功的构建和改装。依托VLP,我们发明了人AT1R降压疫苗(ATRQβ-001)(见图2),发现ATRQβ-001疫苗能够有效降低SHRs血压19mmHg[(173±2)mmHg : ( 192±3) mmHg,P = 0.003],降低Ang II诱导高血压小鼠血压35mmHg[(143±4)mmHg : ( 178±6) mmHg,P = 0.005];同时发现ATRQβ-001疫苗不引起循环和局部RAS的反馈激活,调节AT1R作用,相比ARB类药物发挥出更佳的靶器官保护作用[18]。与传统化学药物相比,治疗性降压疫苗1~3个月注射一次,能够长期平稳有效地降压,这一优势将显著改善高血压治疗的依从性和控制率。ATRQβ-001降压疫苗是全球第一个针对人AT1R的降压疫苗,正在进行疫苗研发,极有希望成为人用治疗性降压疫苗,促进高血压治疗学的进步。

总之,生物学治疗的成功探索给血脂异常及高血压的治疗现状带来重大影响,对于降低冠心病和脑卒中的患病率和病死率具有重要意义。

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参考文献

1. 国家心血管病中心. 中国心血管病报告 2014[M]. 北京:中国大百科全书出版社,2015年1月,ISBN 978-7-5000-9510-1.

2. DADU R T, BALLANTYNE C M. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors[J]. Nat Rev Cardiol, 2014, 11: 563-575.

3. NAKAGAMI H, KORIYAMA H, MORISHITA R. Therapeutic vaccines for hypertension anddyslipidemia[J]. Int Heart J, 2014, 55: 96-100.

4. KOREN M J., LUNDQVIST P, BOLOGNESE M, et al., Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled phase III clinical trial of evolocumab[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 2531-2540.

5. STROES E., COLQUHOUN D, SULLIVAN D, et al., Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebo-controlled phase 3 clinical trial of evolocumab[J]. J Am Coll Cardiol, 2014, 63:  2541-2548.

6. BLOM D J., HALA T, BOLOGNESE M, et al., A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia[J]. N Engl J Med, 2014, 370: 1809-1819.

7. ROBINSON J G., NEDERGAARD B S, ROGERS W J, et al., Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial[J]. JAMA, 2014, 311: 1870-1882.

8. RAAL F J, STEIN E A, DUFOUR R , et al., PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2015, 385(9965):331-340. 

9. ROTH E M., MCKENNEY J M., ODYSSEY MONO. Effect of alirocumab 75 mg subcutaneously every 2 weeks as monotherapy versus ezetimibe over 24 weeks[J]. Future Cardiol, 2015, 11: 27-37.

10. 廖梦阳,程龙献,廖玉华. 肾素-血管紧张素系统的回顾[J]. 临床心血管病杂志,2012, 28(2): 83-87.

11. MICHEL J B, SAYAH S, GUETTIER C, et al. Physiological and immunopathological consequences of active immunization of spontaneously hypertensive and normotensive rats against murine renin[J]. Circulation, 1990, 81:1899-1910. 

12. MICHEL J B, GUETTIER C, PHILIPPE M, et al. Active immunization against renin in normotensive marmoset[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1987, 204: 281-288. 

13. BROWN M J, COLTART J, GUNEWARDENA K, et al. Randomized double-blind placebo-controlled study of an angiotensin immunotherapeutic vaccine (PMD3117) in hypertensive subjects[J]. Clin Sci (Lond), 2004, 107:167-173.

14. AMBUHL P M, TISSOT A C, FULURIJA A, et al. A vaccine for hypertension based on virus-like particles: preclinical efficacy and phase I safety and immunogenicity[J]. J Hypertens, 2007, 25:63-72.

15. TISSOT A C, MAURER P, NUSSBERGER J, et al. Effect of immunisation against angiotensin II with CYT006-AngQb on ambulatory blood pressure: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase IIa study[J]. Lancet, 2008, 371:821-827.

16. LI L D, TIAN M, LIAO Y H, et al. Effect of active immunization against angiotensin II type 1 (AT1) receptor onhypertension & arterial remodelling in spontaneously hypertensive rats (SHR) [J]. Indian J Med Res, 2014, 139: 619-624.

17. ZHU F, LIAO Y H, LI L D, et al. Target organ protection from a novel angiotensin II receptor (AT1) vaccine ATR12181 in spontaneously hypertensive rats[J]. Cell Mol Immunol, 2006, 3:107-114.

18. CHEN X, QIU Z H, YANG S J, et al. Effectiveness and safety of a therapeutic vaccine against at1 receptor in hypertensive animals[J]. Hypertension, 2013, 61:408-416.

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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
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