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心力衰竭与心肌重构
作者:唐其柱[1] 
单位:武汉大学人民医院[1]  
文章号:W106672  
2015/4/16 15:52:19    
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心力衰竭是大多数心血管疾病和部分其它系统器官疾病的最后结局或终末阶段。中国心血管病报告(2011)显示,中国心脏病患者有2.3亿,其中高血压病患者约2亿、心肌梗死200万、肺心病500万、风湿性心脏病250万、先天性心脏病200万、心力衰竭420万。在美国,人群中心力衰竭的患病率为1.5%-2.0%,65岁以上人群的患病率为6%-10%。2003年《中华心血管病杂志》报道我国成年人心力衰竭的患病率为0.9%,其中男性为0.7%,女性为1.0%。

心力衰竭是大多数心血管疾病和部分其它系统器官疾病的最后结局或终末阶段。中国心血管病报告(2011)显示,中国心脏病患者有2.3亿,其中高血压病患者约2亿、心肌梗死200万、肺心病500万、风湿性心脏病250万、先天性心脏病200万、心力衰竭420万。在美国,人群中心力衰竭的患病率为1.5%-2.0%,65岁以上人群的患病率为6%-10%。2003年《中华心血管病杂志》报道我国成年人心力衰竭的患病率为0.9%,其中男性为0.7%,女性为1.0%。随着中国社会人口老龄化进程和高血压、糖尿病等各种危险因素的流行,心衰发病率将持续增加。但是,病人一旦发生心力衰竭,大部分患者就步入一个进行性恶化的过程,预后十分阴暗。美国Framingham连续40年研究显示,心力衰竭患者5年生存率在男性为25%,女性为38%;10年生存率男性为11%,女性为21%。罹患心力衰竭的男性患者平均生存期为1.66年,女性为3.17年。而且,与心力衰竭相关的医疗花费相当巨大,已成为沉重的社会负担。无论在发达国家还是新兴国家,目前心力衰竭已成为一个严重的全球性公众健康和社会问题。但是,心力衰竭的发生机制尚未完全阐明,目前还缺乏有效的防治措施。近年来,大量实验和部分临床研究证实,抑制甚至逆转心肌重构可能从根本上阻断心力衰竭的发生发展,改善心衰患者预后。

心肌重构是指在内源性或外源性因素影响下,正常心脏心肌结构和功能的不断调整,主要表现为左心室和(或)右心室空间构象和生物学效应的改变。高血压、心肌缺血、瓣膜病和心肌疾病等多种心血管疾病均可引起心肌重构,现已公认心肌重构是慢性心力衰竭发生发展的基本病理生理过程,是许多严重心血管疾病发展为心力衰竭的最后共同通路。

业已证实,心肌重构具有明确的病理学改变。无论在分子水平、细胞水平、大体形态水平任一层次或多个层次发生相应的改变都应视为发生了心机重构。在大体形态水平,心肌重构多表现为局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁增厚、质量增加。也可表现为为局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁变薄、运动减弱。在细胞水平,不能分裂的单个心肌细胞肥大,间质成分如成纤维细胞增殖,胶原合成和分泌增加,并伴随着心肌细胞凋亡,引起心肌组织成分发生改变。同时,心肌细胞排列紊乱。在分子水平,心肌细胞核内基因表型模式改变,胚胎型基因如β-MHC被激活,成熟型基因如α-MHC表达下降,细胞蛋白合成增加,收缩力降低,寿命缩短;同时,促进心肌纤维化的基因表达增加,如结缔组织生长因子CTGF、转化生长因TGFβ,Ⅰ型和Ⅲ型胶原等,使心室壁的僵硬度增加,心肌顺应性下降。

近年来,国内外许多学者对心肌重构的发病基础和临床防治进行了大量研究,特别是有关心肌重构的基因表达模式改变成为一个研究热点。并发现多种细胞外配体和细胞膜受体以及细胞内信号转导通路和核内转录因子参与了这一系列改变,包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、钙调神经磷酸酶(Calcineurin)/NFAT 、Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT)、蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、Wnt/β-连环蛋白(β-catenin)和转化生长因子β(TGF-β)/Smad等多种经典信号转导通路及信号通路效应分子都可能与心肌重构有关。同时,我们也注意到,心肌纤维化在心肌重构中占有极其重要的地位。心肌纤维化是指心脏在损伤或血液动力学异常时从纤维化基因表型到心脏结构的模式重建,最终导致心脏组织结构中胶原纤维过量积聚、胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。心肌纤维化亦见于多种非心源性疾病(糖尿病、肥胖和衰老),且危害巨大。心肌纤维化使室壁僵硬度增加,心脏顺应性降低,导致心脏的舒张功能受损;在纤维化过程中,细胞外基质和成纤维细胞增生,心肌细胞比例减少,影响心脏的收缩功能。此外,纤维胶原增多包裹心肌细胞导致电传导障碍引发心律失常;同时,由于氧扩散至心肌细胞距离增加,导致心肌缺氧。据证实,心肌纤维化一旦发生,就难以用目前的治疗手段逆转恶化的心功能。但由于成纤维细胞来源广泛及缺乏特异性的标志物,心肌纤维化分子机制和调控网络的研究尚不明晰,可作为临床干预靶点的信号分子仍需要发现。

循证医学研究显示,心力衰竭的标准治疗药物是利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂和洋地黄类药物。这些药物对心肌重构的作用尚不完全确定。

一、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

ACEI是目前治疗心力衰竭的首选药物和基石。ACEI对心力衰竭可以舒张血管、降低血压和全身外周血管阻力,减少水钠潴留及血容量,减轻心脏的前后负荷。上世纪80年代发表的两个大规模临床试验CONSENUS和SOLVD显示,ACEI能减少AngⅡ的生成,增加缓激肽的释放,减少胶原合成和心肌纤维化,抑制或逆转心室重构,改善心衰患者的预后,降低不同程度心衰患者的病残率和死亡率。SAVE,TRACE和AIRE等试验也证实,在心肌梗死后左室收缩功能障碍和心衰患者中,ACE抑制药能显著提高生存率,降低主要心血管事件的危险性。因此, ACEI应尽早应用于所有阶段的心力衰竭患者,包括无症状的左室收缩功能异常患者。

二、β受体阻滞剂

近三十年来,β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的作用逐渐受到国内外一致肯定。迄今为止,已经有20多项有关β受体阻滞剂治疗慢性心衰的临床研究结果一致证实,β受体阻滞剂可改善心衰预后。例如,针对慢性心力衰竭的临床试验MERIT-HF、CIBIS-2、COPERNICUS等,均显示长期应用β受体阻滞剂治疗能改善临床症状和左室功能,降低死亡率和住院率。死亡率相对危险降低分别为34%、34% 和35%。几乎全部心衰治疗指南都明确指出,β受体阻滞剂是心力衰竭的一线治疗措施。

在高血压、冠心病尤其是心肌梗死后的心肌重构,β受体阻滞剂具有十分明确的作用。β受体阻滞剂也有助于减少扩张型心肌病患者的心肌损伤,延缓病变进展,尤其适用于心率较快、抗β1肾上腺素能受体抗体阳性和合并室性心律失常的扩张型心肌病患者。小至中等剂量β受体阻滞剂有助于延缓和逆转肥厚型心肌病心肌重构,尤其适用于伴随梗阻症状者。β受体阻滞剂治疗心衰的多项临床试验表明:治疗初期对心功能有明显抑制作用,左室射血分数(LVEF)降低,但长期治疗(>3个月时)后则能改善心功能,LVEF增加;治疗4~12个月,能降低心室肌重构和容量、改善心室形状,提示心肌重构延缓或逆转。

另一种对心力衰竭患者具有抑制作用的药物是卡维地洛。卡维地洛是一种非选择性受体阻断药,具有多种药理作用。在心力衰竭患者,能阻断β1、β2 和α1受体,但并不上调β受体,也无内在拟交感活性;能拮抗α1受体所中介的外周血管收缩、增加氧耗,及抑制α1受体兴奋所致的后除极、触发活动;抑制心肌收缩力、减慢心率;抗心肌缺血、心律失常;防止和逆转进展性心衰的重构;抗氧化作用。从而改善严重心衰患者的运动耐力和预后,提高生活质量,显著降低死亡率。

我们在小鼠实验中测定心肌纤维化指标、基质金属蛋白酶(MMPs)活性、基质金属蛋白酶-13(MMP-13)及基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)的mRNA表达,证实卡维地络抑制心梗后心肌纤维化的作用较美托洛尔更强。对卡维地洛与美托洛尔治疗心力衰竭的19个试验的汇萃分析表明,卡维地洛比美托洛尔改善EF更明显6.5%比3.8%(P=0.0002) 。

在扩张心肌病患者,卡维地洛可使左室射血分数增加、左室舒张、收缩末期内径均缩小。

三、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂   

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)具有与ACEI相似的治疗心力衰竭的作用,尤其适用于不能耐受咳嗽的患者。在受体(AT1)水平选择性拮抗循环和局部组织中的Ang Ⅱ,而对非ACE途径产生的Ang Ⅱ产生拮抗作用。 在心衰患者ARBs能降低全身动脉压、肺楔压,增加心排血量。并可降低黏附分子及醛固酮的血浆浓度,其血流动力学效应及降低病死率的效果与ACE抑制药相同。可能对心力衰竭患者的心肌重构具有一定抑制作用。

四、醛固酮受体拮抗剂  

醛固酮受体拮抗剂螺内酯(安体舒通)是继ACEI和β受体阻滞剂后第三个具有降低心衰患者死亡率的神经内分泌拮抗剂。

心力衰竭时,由于RAAs的激活,肾上腺皮质和心血管系统合成和释放醛固酮增加,血中醛固酮浓度升高至正常时的20倍。过多的醛固酮可引起水钠潴留和电解质紊乱,长期作用可导致心肌及血管间质胶原沉积和纤维化,导致心衰进行性加重、心律失常和猝死增加。拮抗醛固酮,可减轻心脏血管重构,改善内皮功能,抑制ACE,维持血钾、镁,降低恶性心律失常发生率。醛固酮受体阻滞剂螺内酯在标准治疗基础上可进一步减少死亡率和提高生活质量。 

近年主张把醛固酮拮抗剂列为一种独立类型抗心衰药物,而非单纯保钾利尿剂,且主张与ACEI合用。RALES试验显示口服螺内酯20~50 mg/d,总病死率和心衰恶化住院率分别降低30%和35%。

我们在小鼠实验中证实,螺内酯对压力负荷引起的心室重构包括心肌纤维化具有明显的抑制作用。

五、其他

精氨酸加压素(AVP)可通过激活V1a、V2受体而调节体液、血管张力及心血管的收缩性,具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE,Ang Ⅱ的作用及致心室重构等,心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加。口服V1a、V2受体拮抗药conivaptan,短期应用AVP受体阻断药tolvaptan,能改善心衰患者的血流动力学效应和低钠血症,增加水的排出和血浆渗透压,扩张血管,降低肺楔压,改进左室功能。 

近一段时间以来,LCZ696在心力衰竭治疗中的作用受到高度关注。它是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂,具有独特的作用模式,被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ696是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂,由Valsartan和AHU377(1:1)组成,能增强心脏的保护性神经激素系统(NP 系统),同时抑制有害的系统(RAAS 系统)。 PARADIGM-HF研究是一项平均随访27个月的大型3期临床试验,旨在探讨LCZ696能否替代ACEI或ARB, 是迄今为止全球最大规模的心衰临床研究。共纳入8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者,纳入标准为LVEF≤35%、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周患者可能仍需使用β受体阻滞剂或醛固酮抑制剂,这些患者被随机分配到LCZ696(200mg,bid)组和依那普利(10mg,bid)组。结果,和传统的血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物依那普利相比,使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少了,心血管死亡率也下降;最终在接受新药LCZ696的受试者中,与依那普利相比,LCZ696使心血管死亡风险降低20% (p=0.00004),使心衰住院风险降低21% (p<0.001),使全因死亡风险降低16% (p<0.001) 。

心脏再同步化治疗(CRT)已被有效用于射血分数减少心力衰竭(HFrEF)患者的治疗。大量研究表明,CRT明显改善纽约心功能分级III-IV级HFrEF患者预后。MADIT-CRT研究验证了症状轻微的HFrEF患者是否同样获益于CRT治疗。

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作者简介
唐其柱
单位:武汉大学人民医院
简介:  武汉大学人民医院(湖北省人民医院)院长,心血管内科教授、主任医师、博士生导师。中国医师协会心血管
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