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通过调控巨噬细胞功能逆转动脉粥样硬化
作者:田野[1] 
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院[1]  
文章号:W106673  
2015-4-16 15:54:17    
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动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是一种以大、中动脉内膜损伤、中膜平滑肌增殖、脂质沉积、单核-巨噬细胞浸润及斑块形成为主要病理特征的人类老化性疾病。AS易损斑块(亦称不稳定斑块)是指病变具有较大的脂质核心且呈偏心分布,内含大量巨噬细胞(Macrophage, Mφ)来源的泡沫细胞,纤维帽较薄,易破裂形成血栓。其破裂导致的急性心肌梗死、脑卒中(脑梗死、脑出血)及下肢动脉闭塞病变是人类致残、致死的主要原因。

动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)是一种以大、中动脉内膜损伤、中膜平滑肌增殖、脂质沉积、单核-巨噬细胞浸润及斑块形成为主要病理特征的人类老化性疾病。AS易损斑块(亦称不稳定斑块)是指病变具有较大的脂质核心且呈偏心分布,内含大量巨噬细胞(Macrophage, Mφ)来源的泡沫细胞,纤维帽较薄,易破裂形成血栓。其破裂导致的急性心肌梗死、脑卒中(脑梗死、脑出血)及下肢动脉闭塞病变是人类致残、致死的主要原因。

AS目前的治疗策略主要有血管重建术和以他汀类调脂药物为代表的药物治疗。首先,血管重建术包括动脉内膜剥脱术、血管旁路移植术及支架植入术,这些治疗方法虽然挽救了大量患者的生命并改善了其生活质量,但并未对AS的发生机理进行干预,而是一种机械性姑息性的治疗手段,并且围手术期死亡率及血管内血栓形成和再狭窄发生率均较高。第二,他汀类药物的多项大型临床研究发现其具有显著调节血脂、降低心脑血管事件发生的作用,但他汀类药物在减小AS斑块体积方面的作用微乎其微。究其原因是由于他汀类药物的作用机理是抑制体内胆固醇合成,仅能减少脂质向斑块内的流入,属于针对斑块上游的预防性干预。另外长期大剂量应用他汀类药物可引起肝酶升高、肌痛及新发糖尿病风险的增加。这表明以促进AS斑块消退为目标的大剂量长期应用他汀类药物的临床方案难以实施推广。目前尚无针对Mφ,逆转AS斑块的临床治疗。

    Mφ是逆转AS的关键

Mφ作为斑块内最重要的细胞成分,在早期AS斑块中功能良好,通过脂质自噬代谢斑块内聚积的脂质并通过促进有效吞噬凋亡细胞,维持斑块的动态平衡;而在进展期AS斑块中,Mφ自噬功能受损,脂质不断沉积,炎症加剧,内质网应激引起的细胞凋亡增加,导致凋亡小体不能被有效清除,继而发生程序性坏死。这些因素共同导致斑块内坏死核心形成,促进斑块的持续进展和不稳定。所以,调控Mφ功能,可能成为治疗AS的新策略。在AS斑块的Mφ内,与AS发生发展直接相关的是Mφ自噬功能和脂毒性物质诱导的Mφ死亡。

自噬是细胞在营养缺乏、氧化应激和细胞器功能紊乱等情况下发生的一种溶酶体依赖的自我保护过程。自噬在调节Mφ功能方面发挥重要作用。一方面,在代谢脂质过程中,Mφ自噬功能被激活,发生脂质自噬,以协助细胞代谢甘油三酯,减少脂质沉积,并且通过溶酶体酸性脂肪酶调控细胞内胆固醇外排。另一方面,自噬对Mφ的极化也发挥着重要的调节作用,自噬功能正常能够促进促炎型M1向抑炎型M2转化,从而减轻炎症反应。自噬功能受损在AS斑块进展中发挥着促进作用。敲除斑块内Mφ自噬关键蛋白5后,发现Mφ凋亡和氧化应激水平明显增加,Mφ有效吞噬下降,斑块内坏死核心增加,提示自噬对AS斑块有保护作用;持续性的脂质沉积使Mφ自噬功能受损,代谢脂质功能下降,不能有效清除损伤的细胞器和细胞碎片,从而加剧斑块内炎症。因此,有效恢复斑块内Mφ自噬功能可能是促进AS斑块内脂质流出、炎症减轻和逆转AS的关键环节。

AS斑块内的Mφ在受到脂毒性物质的刺激后发生凋亡。在早期斑块内,凋亡的Mφ可以被有效吞噬,清除出斑块,从而抑制斑块的进展。而在进展期斑块内,脂质持续沉积,蓄积的游离胆固醇诱导细胞产生内质网应激,继而发生内质网应激途径依赖的凋亡,伴随着促炎因子的释放增加。此外,内质网应激诱导的Mφ凋亡不能有效表达“find me”信号,从而不能被吞噬细胞识别。内质网应激还可以导致有效吞噬受体MER酪氨酸蛋白激酶(MERTK)裂解,使有效吞噬复合体不能组装,进而导致凋亡细胞有效吞噬功能障碍。在此基础上,不能被有效吞噬的凋亡细胞发生继发性坏死,最终形成坏死核心,这是斑块破裂诱发急性心脑血管事件的病理基础。因此,通过诱导Mφ发生强制性线粒体途径凋亡,可能抑制内质网应激途径凋亡,从而促进斑块内Mφ的有效吞噬,增强斑块内脂质流出,减轻炎症,可能是逆转AS斑块的另一个关键环节。

程序性坏死是指一种由死亡受体介导的RIPK1和RIPK3依赖的可调控的细胞死亡形式。近年来,程序性坏死在AS领域的研究中开始受到关注。研究显示,Mφ程序性坏死在AS进展期斑块中是独立于Mφ凋亡的另一危险因素,并且通过基因水平抑制程序性坏死可以减少斑块。在尸检的斑块标本和临床颈动脉内膜剥脱术患者的斑块标本进行检测,也发现人体AS斑块中确实存在程序性坏死。因此,抑制Mφ程序性坏死,可以有效稳定AS斑块。

综上,恢复Mφ自噬功能和促进Mφ发生强制性线粒体途径凋亡,可能会抑制内质网应激途径凋亡及程序性坏死,进而促进斑块内脂质流出,减轻斑块内炎症,是逆转动脉粥样硬化的两个关键环节。

    声动力治疗调控Mφ功能逆转AS斑块

虽然已经有研究表明,通过药物促进Mφ自噬,以及通过抑制Mφ内质网应激,促进Mφ脂质代谢,可以一定程度上抑制斑块进展。但是,这些治疗大多是全身给药,药物副作用大,临床可操作性差,有待进一步证实。目前还没有针对Mφ功能进行靶向综合调控的治疗策略。

声动力治疗(Sonodynamic therapy,SDT)是一种非常有前景且无创的治疗手段。通过超声激活声敏性物质,调控Mφ功能。已经证实声敏剂可以在AS斑块Mφ内高浓度特异聚集,为SDT治疗AS提供了可能。SDT可以促进Mφ自噬,调控Mφ向抗炎型M2转化。SDT诱导Mφ发生线粒体途径依赖的爆发性凋亡,促进有效吞噬,增强脂质外流,SDT还可以激活caspase 8,拆分RIP1-RIP3复合物,减少泡沫细胞发生程序性坏死。所以,通过调控Mφ功能,SDT可以有效逆转AS斑块。

SDT是一种药物和器械结合的治疗方法,可以综合调控Mφ功能,具有同时促进AS斑块内脂质流出和减轻炎症的作用,从而实现AS斑块的消退,逆转AS斑块,开辟了AS治疗的新领域。SDT属于理工医多学科交叉项目,整合了物理学、化学、基础医学和临床医学等多学科理论和技术,具有较高的临床应用价值和广阔的产业化前景。

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作者简介
田野
单位:哈尔滨医科大学附属第一医院
简介: 田野,现任哈尔滨医科大学附属第一医院主任医师、教授、博士研究生导师、心内科主任、心血管病医院
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