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比伐卢定在急性心肌梗死抗凝治疗中的价值
作者:杨新春[1] 
单位:首都医科大学附属北京朝阳医院[1]  
文章号:W107357  
2015/5/16 18:19:54    
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急性心肌梗死的病理生理基础为斑块破裂及继发血栓形成,治疗过程中,抗凝是一个关键环节,目前常用的抗凝药物包括普通肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)。尽管与UFH比较,LMWH可较为方便地通过皮下途径给药,不需要常规凝血监测,在疗效和出血方面略优或相似,但LMWH和UFH均存在肝素诱导性血小板减少症(HIT)的风险。而比伐卢定(Bivalirudin)是一种具有抗血小板作用的抗凝药物,其作用可逆而短暂,出血事件的发生率低,与传统的肝素相比使用更为安全。

急性心肌梗死的病理生理基础为斑块破裂及继发血栓形成,治疗过程中,抗凝是一个关键环节,目前常用的抗凝药物包括普通肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)。尽管与UFH比较,LMWH可较为方便地通过皮下途径给药,不需要常规凝血监测,在疗效和出血方面略优或相似,但LMWH和UFH均存在肝素诱导性血小板减少症(HIT)的风险。而比伐卢定(Bivalirudin)是一种具有抗血小板作用的抗凝药物,其作用可逆而短暂,出血事件的发生率低,与传统的肝素相比使用更为安全。早期数据显示比伐卢定单药应用优于肝素+血小板膜糖蛋白受体抑制剂(GPI)类药物,有效性及安全性均较高,然而近期临床试验显示其应用价值受到冲击,虽然出血并发症较低,但是围手术期支架内血栓形成较高。

一、比伐卢定的药理学

比伐卢定是人工合成的水蛭素衍生物,由20个氨基酸组成的多肽,根据水蛭素蛋白序列设计合成,但与水蛭素不同,凝血酶通过缓慢酶解比伐卢定的肽键使之失活,所以比伐卢定对凝血酶的抑制作用是可逆且短暂的,停药后出血风险较小。比伐卢定在体内的消除与肾小球滤过率有关。轻度肾功能不全时(肾小球滤过率60~89 ml/min)不影响本品的代谢,中度至重度肾功能不全会使本品的消除率下降约20%,而透析患者则可下降80%,应适当减量并监测活化凝血时间(activated clotting time,ACT)。比伐卢定可延长正常人血浆活化部分凝血酶原时间(aPTT)、凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT)。它能抑制血小板聚集,但不会增加血小板的反应活性。静脉“弹丸式”注射比伐卢定可在5 min内达到峰浓度。由于比伐卢定在体内与细胞色素P450系统无相互作用,不与血浆蛋白和血红细胞结合,而在与UFH、华法林或溶栓药物合用时,会增加出血风险。

二、比伐卢定在PCI中的应用现状

众多临床试验研究都证实了比伐卢定相对于普通肝素在PCI中使用的安全性,这些试验包括早年的BAT研究、ISAR-REACT 3试验、REPLACE-2研究等,著名的HORIZONS-AMI亚组研究入选了3602例ST段抬高心肌梗死患者,经随访3年,同样显示出单用比伐卢定的安全性和有效性均优于肝素组(心源性死亡率2.9%与5.1%,P=0.001;严重出血6.9%与10.5%,P=0.0001)。国内比伐卢定的BRIGHT研究于2014年ACC会议上公布,该研究从2012年至2013年纳入全国82个医疗中心,共入选2194例急性心梗患者,随机分为比伐卢定、肝素和肝素+替罗非班治疗组,死亡、心梗、靶血管事件和缺血性中风3组无统计学差异,但比伐卢定显著降低严重出血风险。因此,2010年欧洲心肌血管重建指南亦建议各类ACS患者PCI术中首选比伐卢定(Ⅰ/B);2011年ACCF/AHA/SCAI冠状动脉血运重建治疗指南建议无论是否应用UFH,比伐卢定都可以用于PCI抗凝(Ⅰ/B);2012 ESC指南指出:对于拟行紧急或早期侵入治疗的ACS患者,尤其是出血风险高的患者,比伐卢定联合GPI,被推荐作为普通肝素联合GPI的替代治疗方案(Ⅰ/B)。

但近期也有些研究对比伐卢定的治疗效果提出了质疑。2014年在法国召开PCR会议公布的EUROMAX研究,入选2198例ST段抬高行直接PCI的患者,分为肝素/LMWH±GPI和比伐卢定单独应用两组,结果显示30天死亡或大出血发生率,肝素+补救性GPI、肝素+常规GPI和比伐卢定三组分别是9.8%,7.4%和5.1%,比伐卢定组与另外两组差异达到统计学意义,但是MACE发生率在各亚组均无统计学意义,支架内血栓形成在比伐卢定组甚至有增高趋势(1.6%与0.4%,P=0.09)。2014年在美国TCT会议公布的HEATPPCI研究比较了急性心肌梗死PCI患者采用肝素与比伐卢定抗凝的临床疗效和安全性。结果显示肝素组MACE发生率较比伐卢定组显著降低(5.7%与8.7%,P=0.01),尤其再发心梗(0.9%与2.7%)和支架内血栓发生率更低(0.9%与3.4%),另外,比卢伐定并未明显减少出血并发症,而医疗费用却大大增加。即使2009年的HORIZONS-AMI研究,其亚组分析亦显示,与肝素±GPI相比,比伐卢定组的急性支架内血栓形成显著增加(1.3%与0.3%,P=0.0009)。2014年TCT会议公布的一项有关比伐卢定14项随机对照试验的META分析(总计30,450例样本量)显示,比伐卢定有增加总MACE的风险,增加的MACE主要是30天内支架内血栓形成(RR=1.61,P<0.05),且这种支架内血栓形成主要存在于AMI的急诊PCI时(RR=2.15,P<0.05),而不是在择期PCI时。反之,对于出血并发症,比伐卢定与肝素相比仍有优越性,比伐卢定减少了30天内大出血的风险(RR=0.59,P<0.001),但与比伐卢定相比,肝素+必要时GPI应用并未增加急诊PCI时的大出血发生(RR=0.74,P>0.05)。

因此,2014年ESC/EACTS指南对比伐卢定在STEMI的抗凝治疗的推荐级别由Ⅰ/B下调至Ⅱa/A,而对普通肝素的推荐级别为Ⅰ/C。

三、总结与建议

根据目前的临床试验结果,对于择期行PCI患者,如果血栓事件低危而出血风险高危,则从降低出血并发症方面讲,PCI术中比伐卢定应用优于UFH±GPI;但对于AMI行急诊PCI的患者,尤其血栓事件高危的患者,不管出血风险高还是低,从降低支架内血栓形成以及再发心梗并发症方面而言,UFH±GPI应用优于比伐卢定。

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作者简介
杨新春
单位:首都医科大学附属北京朝阳医院
简介:  杨新春,医学博士,教授,主任医师,博士研究生导师,首都医科大学附属北京朝阳医院理事,首都医科大
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