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老年痴呆分子影像
作者:纪勇[1] 
单位:天津市环湖医院[1]  
文章号:W108242  
2015/7/15 10:45:15    
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 摘要:影像学在阿尔茨海默病(AD)的基础与临床研究中发挥着重要的作用。正电子发射计算机断层扫描(PET)成像在AD患者脑中表现出特征性变化,反应了AD的病理生理过程,提示了疾病的发展。AD患者氟脱氧葡萄糖(FDG)PET信号改变主要在楔前叶、后扣带回、下顶叶、颞叶后外侧部,海马和颞叶内侧,是早期AD鉴别诊断的重要标志物。淀粉样蛋白成像能够早期确定脑内淀粉样蛋白沉积的量和部位。Tau蛋白 PET 成像能反映神经元纤维缠结及脑萎缩的部位及程度。

 摘要:影像学在阿尔茨海默病(AD)的基础与临床研究中发挥着重要的作用。正电子发射计算机断层扫描(PET)成像在AD患者脑中表现出特征性变化,反应了AD的病理生理过程,提示了疾病的发展。AD患者氟脱氧葡萄糖(FDG)PET信号改变主要在楔前叶、后扣带回、下顶叶、颞叶后外侧部,海马和颞叶内侧,是早期AD鉴别诊断的重要标志物。淀粉样蛋白成像能够早期确定脑内淀粉样蛋白沉积的量和部位。Tau蛋白 PET 成像能反映神经元纤维缠结及脑萎缩的部位及程度。分子影像已经成为AD的早期诊断和鉴别诊断的重要手段。 365医学网 转载请注明
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关键词:阿尔茨海默氏病;分子影像;匹兹堡化合物B; 老年斑;tau;神经原纤维缠结365医学网 转载请注明
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    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种脑相关的神经退行性疾病,伴有不可逆转的认知功能减退、记忆障碍和行为改变,其主要病理特征为脑的老年斑和神经原纤维缠结。AD是全球老年期痴呆症的最常见原因之一,目前全球大约有3600万人患有AD,预计到2052年将达到1.15亿。AD的发病机制目前还未完全明确,主要与遗传因素、脑的淀粉样蛋白沉积、胆碱能神经递质的减少等有关。影像学在AD研究中发挥着重要作用。最近,结构和功能核磁共振、氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层扫描(fluoro-deoxy-D-glucose  positron emission tomography,FDG-PET)和匹兹堡化合物B(pittsburgh compound-B,PIB)淀粉样蛋白成像,tau蛋白PET成像等各种成像模式,在AD患者脑中表现出特征性的变化,甚至在前驱期和症状前期就有改变,反映了AD的病理生理过程,成为AD研究重要的辅助工具。365医学网 转载请注明
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1  PDG PET 在AD中的研究365医学网 转载请注明
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1.1  FDG PET应用于AD的成像基础

脑FDG PET是脑代谢有效的生物标志物,其主要反映内在突触的活性。脑几乎完全依靠葡萄糖作为能量来源,因而葡萄糖的类似物FDG用18F标记后可作为脑代谢的示踪剂。脑能量主要用来维持脑静息时的活动,其在皮质主要是保持谷氨酸能突触信号传递。FDG PET的吸收率与尸检证实的突触小泡蛋白-突触素水平明显相关[4]。所以,FDG PET被用作全脑代谢的有效生物标志物。365医学网 转载请注明
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1.2  FDG PET在AD研究中的应用

FDG PET能反应脑内不同部位葡萄糖代谢的改变。AD特有的FDG PET表型是典型的边缘叶和相关区域代谢减低。AD患者18F-FDG-PET信号改变的解剖部位为楔前叶、后扣带回、下顶叶、颞叶后外侧部,海马和颞叶内侧。随着AD病情的进展,脑代谢减低逐渐加重,早期常见双侧不对称,晚期逐渐累及额前部相关区域;在终末期,原始皮质区也受影响。最初累及的区域相互联系构成脑网络系统,而这些区域也是β淀粉样蛋白沉积高度敏感的区域。

对轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)FDG PET的研究发现,患者脑部相应部位表现为轻的或表现一致的代谢减低,其中一些患者转化为AD。FDG在MCI和正常人群中的表现区别不大,在正常人群中可能包括一部分临床表现正常但有淀粉样蛋白沉积的人,可能是临床前期AD。FDG代谢随着病情的进展(正常、临床前期、前驱期、AD期认知功能下降)而变化[9]。但脑认知储备越高的人群,这种相关性越弱。智能水平高的AD患者临床表现轻微,但代谢减低明显。存在血管病(包括缺血、淀粉样血管病和微出血)的患者在很大程度上混淆了FDG与临床表型的关系。经典的AD FDG代谢模式与尸检证实AD的病理诊断一致。365医学网 转载请注明
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1.3  FDG 代谢减低与其他AD生物标志物及基因的关系

关于 FDG PET成像与淀粉样蛋白沉积关系的纵向研究表明,AD一旦达到临床诊断阶段,脑内多数区域的淀粉样蛋白沉积已达到平台期,而FDG代谢减低随着认知功能的下降而逐渐加重。一些研究发现,顶叶淀粉样蛋白沉积与FDG低代谢区域一致,提示了局部毒性作用;但有些研究中,这种联系并不显著,可能与淀粉样蛋白在这部分患者中的沉积已经达到平台期有关。在AD早期,额叶无明显的代谢减低,但淀粉样蛋白沉积明显,提示FDG代谢减低与淀粉样蛋白沉积的不一致性。在对淀粉样蛋白阳性、代谢正常的MCI患者进行研究发现,代谢减低与淀粉样蛋白沉积呈阳性相关,提示了代谢的调节作用。FDG的改变可能是发生于最初AD病理变化和突触衰竭与神经变性的中间阶段,随着淀粉样蛋白的沉积而发生变化。

在AD低代谢的区域也发现脑体积的减少,但是FDG代谢减低也常出现在核磁共振上无明显皮质萎缩的区域,提示在AD脑体积的减小与功能的降低是独立现象,两方面的数据都具有提示的意义。认知功能正常时的FDG低代谢及脑体积减小均提示发展为AD的可能。随着影像技术的高速发展,不同的成像系统研究的侧重点不同,例如,个体特异的核磁共振断层扫描能够显示细微的皮质变薄,与FDG所示的分布区相似;三维磁共振成像可发现AD患者海马、颞叶及内嗅皮质萎缩;功能性磁共振成像可提示AD患者额叶、颞叶和海马区在认知实验时激活范围的变化;磁共振波谱成像和弥散张量成像是较新的影像学技术,可较直观地反映早期AD患者中枢神经系统的生化代谢变化,并显示细微结构的病理变化。

最初报道的FDG低代谢与AD相关的脑脊液的数据变异较大,可能与成像和脑脊液标本处理不同有关。最初的研究中发现在淀粉样蛋白阳性而临床正常的老年人中,FDG与脑脊液β样淀粉蛋白降低及tau蛋白的升高相关,在AD影像学倡议(Alzheimer’s disease neuroimaging initiative,ADNI)研究中发现AD、MCI、对照中FDG低代谢只与脑脊液β样淀粉蛋白相关,而与tau蛋白无关。最近的研究发现脑脊液tau蛋白与磷酸化tau蛋白升高最早出现,FDG低代谢出现在tau蛋白升高与认知下降中间阶段。提示tau蛋白的负荷介导了脑葡萄糖代谢变化。载脂蛋白E4等位基因携带者存在发展为AD的高危性,在认知正常的载脂蛋白E4载脂蛋白E4携带者也发现了典型的AD低代谢模式。母系痴呆家族史中无症状的个体既有PIB沉积的增加,也有AD相关区域的低代谢。

FDG PET已经成为检测AD脑功能障碍的强有力手段,其主要意义有两方面:①鉴别诊断,对于临床上不典型的AD,当出现额颞叶而不是颞顶叶代谢减低可诊断为额颞叶变性,除颞顶叶外,出现明显的枕叶低代谢高度提示了路易体痴呆;②作为强有力的神经变性的标志物,提示认知下降的进展,在MCI患者提示病情的进展,其也可用于评估AD的治疗效果。365医学网 转载请注明
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2  淀粉样蛋白PET和AD365医学网 转载请注明
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2.1  淀粉样蛋白PET成像应用于AD的成像基础

淀粉样蛋白成像技术第一次在活体内反映了β样淀粉蛋白的病理特征,与尸检检测的β样淀粉蛋白的含量具有相同的力度和局限性。淀粉样蛋白成像的示踪剂检测的是β折叠型的纤维状β样淀粉蛋白。虽然目前应用的示踪剂也能结合到β折叠形式的寡聚体,但寡聚体相对于不溶性Aβ纤维处于低浓度状态,在活体内很难单独显示,只能通过在斑块中与纤维状β样淀粉蛋白的比例来计算。

2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroethyl) (methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononitrile (18F-FDDNP)是最早在体内被用于PET的示踪剂。AD患者大脑的颞,顶和额叶与无认知障碍的对照组相比,18F-FDDNP的沉积明显增加。18F-FDDNP与底物的结合特异性低,不仅结合淀粉样斑块也结合神经原纤维缠结。

11C-PIB 是硫黄素T的衍生物,特异性的与β样淀粉蛋白斑块结合,但不与弥漫性斑块或纤维原缠结结合。PET PIB是目前使用最广的AD老年斑的示踪剂,在轻度AD患者中,PIB沉积增加远比FDG代谢减低更明显。 11C-PIB PET被广泛的用于AD老年斑的成像。但是11C只有20 min的半衰期,限制了其在常规检查中的应用。

18F具有较长的半衰期,约为110 min,具备更广泛的应用前景,除18F-FDDNP外,其它18F标志的化合物也已经在临床试验中,包括18F-PIB,18F-AV-1(18F-BAY94-9172) 以及18F-Florbetapir,18F-Florbetaben。最近美国食品药品监督管理局已批准Florbetapir应用于临床检查。Florbetapir是芪(均二苯代乙烯)的衍生物,在AD患者的脑中与β样淀粉蛋白老年斑结合率高,在临床中用来鉴别AD与健康对照,与PIB-PET结果具有高度的一致性。18F-Florbetaben 已经通过了3期临床试验,显示能可靠地鉴别淀粉样蛋白的病理,具有很高的特异性,敏感性和预测价值。最近也由美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理机构批准应用于临床检查。365医学网 转载请注明
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2.2  淀粉样蛋白PET在AD研究中的应用

淀粉样蛋白沉积是AD主要的病理改变,淀粉样蛋白的沉积可能出现在痴呆症状出现前许多年,并不随病程的进展而加重。淀粉样蛋白成像的示踪剂与β折叠型纤维状的β样淀粉蛋白结合,通过放射性标记可以在PET显像中显示脑内淀粉样蛋白的负荷,使得老年斑的活体检测成为可能。作为非侵入性的检查手段,对于探讨脑内不同部位的淀粉样蛋白沉积及变化具有重要价值。但对于其他的病理性蛋白,如朊蛋白病的淀粉样蛋白,单纯α-共核蛋白以及老年期痴呆的单纯tau蛋白是阴性信号。

临床表现不典型的痴呆患者,PIB-PET具有诊断意义。最近发表的关于淀粉样蛋白成像的15个中心研究中,临床诊断为AD的患者中,96%淀粉样蛋白阳性。对于淀粉样蛋白阴性的AD患者一种可能是由于临床诊断的不正确,另一种可能是淀粉样蛋白的成像在一些患者中不够敏感,随着时间的推移这些患者的淀粉样蛋白会变为阳性。一项研究观察了3例淀粉样蛋白阴性的AD患者,随访5年时3例患者仍是淀粉样蛋白阴性,提示这些患者可能不是由AD引起的认知障碍。对于额颞叶痴呆的患者,如果临床表现为额颞叶痴呆综合征,但是淀粉样蛋白PET成像有AD样的表现,实际上应该诊断为不典型的AD,但仍需要进一步病理证实。

MCI是正常老化与AD间的一个过渡阶段,其中遗忘型MCI作为AD的前驱阶段已成为共识。在关于MCI的9个研究中,272例患者中161例淀粉样蛋白阳性(59%);5个研究随访1~3年,155例MCI患者中,57例进展为临床AD(37%),其中53例在开始研究时淀粉样蛋白阳性,4例淀粉样蛋白阴性。最近的临床随访研究也证实PET-PIB阳性的MCI比阴性的更易进展为AD。

淀粉样蛋白成像最重要的贡献是对认知正常的老年人的研究。在临床上对无症状阶段即对脑淀粉样蛋白沉积进行检测,能更好的研究疾病起始阶段。 认知功能正常的老年人可出现脑淀粉样蛋白沉积,大部分,但并不是所有病例,淀粉样蛋白沉积的程度很容易与典型AD沉积相区别,个别病例可能提示处于AD超早期阶段,但仍需进一步随访证实。淀粉样蛋白阳性与年龄及载脂蛋白E4等位基因状态密切相关。虽然,PET淀粉样蛋白阳性人群可能存在细微的认知改变,但在大部分病例PET淀粉样蛋白沉积与认知改变在最早期阶段无直接关系,提示了淀粉样蛋白沉积的病理变化早于临床症状的出现。365医学网 转载请注明
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2.3  淀粉样蛋白PET与脑脊液生物标志物

脑脊液淀粉样蛋白42的水平和淀粉样蛋白PET成像有很多的重合,但每种技术都有其优点和局限性。淀粉样蛋白PET的主要的优点在于无创性提供定位信息及观察疾病不同阶段淀粉样蛋白的动态变化。脑脊液淀粉样蛋白42降低出现在AD早期阶段,在疾病各个阶段的浓度稳定,纵向研究没有发现随着疾病的进展而进行性降低。所以脑脊液淀粉样蛋白42和淀粉样蛋白PET成像均可作为临床实验的筛选工具,但是淀粉样蛋白PET成像更加动态,可更直接的反应脑内淀粉样蛋白负荷。最近研究提示了脑脊液淀粉样蛋白与邻近脑脊液的脑区淀粉样蛋白沉积密切相关。最近的Meta分析收集了自2004年至2015年的淀粉样蛋白PET研究,结果显示在痴呆患者中淀粉样蛋白的沉积与临床诊断、年龄及APOE基因型相关,这一研究提示了淀粉样蛋白成像可用于早发AD的诊断和超过70岁的非APOE4携带者的AD患者的支持诊断。365医学网 转载请注明
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3  Tau蛋白PET与AD

神经原纤维缠结(NFTs)是AD的主要病理改变,神经原纤维缠结主要由高度磷酸化tau蛋白组成。高度磷酸化的tau蛋白在细胞内形成不溶性的双螺旋丝(PHF-tau)。尸检证实NFTs的负荷与痴呆和神经变性的严重程度相关,提示了NFTs对神经变性产生直接的影响。在活体内检测tau蛋白聚集将对研究AD的病生理改变提供有用的信息。

最近,一些PET的示踪剂已经用来检测人脑中的tau蛋白的病理变化。大多数这些示踪剂都结合到tau蛋白丝的β折叠结构。所以这些示踪剂对tau蛋白的寡聚体不敏感。

最成功的用在人体上的PET tau蛋白成像的示踪剂是18F-FDDNP.在人脑的放射自显影切片中,18F-FDDNP的结合主要在海马,与免疫组化显示的高密度神经纤维缠结相一致。AD和50%的MCI较正常对照显示高水平的18F-FDDNP沉积。在相同的AD患者中,颞叶内侧显示明显的FDDNP的结合,而很少有PIB的沉积,与FDDNP特异的与神经纤维缠结结合相一致。然而FDDNP具有很大的局限性,因为这一示踪剂非选择性的与老年斑和神经纤维缠结相结合,对tau蛋白沉积缺乏敏感性。

11C-PBB3已被报道用作在活体内检测AD患者及非AD的tau蛋白病的tau蛋白沉积的PET示踪剂。在临床研究中,这种示踪剂能产生足够的放射活性和高质量性,能清楚的鉴别AD和正常对照脑。AD患者海马11C-PBB3沉积证实了这种示踪剂与神经原纤维缠结的结合能力。另外这一研究也发现了11C-PBB3在CBD患者的基底节与tau蛋白结合沉积。正在进行的多中心的PET研究将会证实11C-PBB3在多种tau蛋白病中的临床研究中的作用。

18F-T807和18F-T808已经被发展作为tau蛋白选择性PET示踪剂。体外放射活性研究显示这两种示踪剂对PHF-tau都具有强的和选择性的结合,而与老年斑很少结合。在人体的第一个PET研究成功显示了18F-T807在AD脑中的PHF-tau经常出现的部位沉积。另外,18F-T807的沉积与疾病严重性相关。在严重的AD比轻度的AD和MCI患者18F-T807的沉积量更多和更广泛。18F-T807在白质中很少有非特异性结合。第一个在人体的18F-T808的研究中,显示这种示踪剂比18F-T807在更快的分布到全脑中和更迅速的从正常脑中清除。多数AD患者在PHF-tau常见的部位18F-T808沉积增多。然而,在一些患者显示明显的脱氟现象。

新的喹啉的衍生物也被研究作为PET的示踪剂。用18F标记的三个衍生物THK-523, THK-5105 and THK-5117在AD脑中显示了对tau蛋白高度选择性的结合。然而,在人类活体内18F-THK523不能清楚地显示tau蛋白的沉积。18F-THK5105 PET在AD脑中可疑tau蛋白沉积的部位成功地显示放射性示踪剂的沉积。最近的研究18F-THK5117 PET 与18F-THK5101相比具有更高的信号和背景的对比度,和更好的药代动力学。这些示踪剂的沉积与痴呆和脑萎缩的严重程度相关,与尸检的结果相一致。365医学网 转载请注明
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3  结语

随着影像技术的发展,分子影像已经成为AD早期诊断和鉴别诊断的重要手段,其是进一步揭示AD病理机制不可缺少的工具。FDG PET已经成为检测AD早期及临床前期脑功能改变的有力的手段,但对AD病理改变的特异性低;淀粉样蛋白PET成像显示脑内淀粉样蛋白的负荷,使得老年斑在活体检测成为可能,可反应AD特异性病理改变,但与疾病的严重性不相关;tau PET检查与疾病的严重程度相关,可早期发现疾病相关的病理变化,可以评价药物的有效性,了解AD及非AD的tau蛋白疾病的病生理变化。不同痴呆类型及高危人群特有的成像模式的建立,将为痴呆超早期、特异性诊断及早期干预提供有力的工具。 365医学网 转载请注明
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作者简介
纪勇
单位:天津市环湖医院
简介:  纪勇, MD. PhD. 天津市环湖医院神经内科主任, 主任医师。南开大学硕士生导师。  
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