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关于老年性痴呆个体化治疗的思考
作者:沈璐[1] 
单位:中南大学湘雅医院[1]  
文章号:W108273  
2015/7/17 22:25:14    
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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以进行性记忆力减退、多种认知功能受损为主要表现的神经系统变性疾病,常伴有精神行为异常及日常生活能力损害,是老年期痴呆最常见的亚型,65岁以上人群患病率高达5%。随着人口老龄化的加剧,老年人群占据总人群的比例越来越高,老年性痴呆已成为世界各国不容忽视的一大公共健康问题。据不完全统计,每年用于痴呆患者的经济支出占全球国民生产总值的1%,其中20-30%为药物治疗支出。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以进行性记忆力减退、多种认知功能受损为主要表现的神经系统变性疾病,常伴有精神行为异常及日常生活能力损害,是老年期痴呆最常见的亚型,65岁以上人群患病率高达5%。随着人口老龄化的加剧,老年人群占据总人群的比例越来越高,老年性痴呆已成为世界各国不容忽视的一大公共健康问题。

据不完全统计,每年用于痴呆患者的经济支出占全球国民生产总值的1%,其中20-30%为药物治疗支出。尽管痴呆药物治疗花费巨大,其结果却不尽如人意,药物治疗反应性存在明显个体化差异,有效率仅为40-60%,且20%左右的患者存在不同程度的不良反应。较低的有效率及较高的不良反应发生率导致患者对医生的信任度及医嘱的依从性变差,坚持用药的比率下降,最终引起疾病进展加快,致残及致死率增加,不仅给患者家庭及社会带来沉重的经济负担,同时也给我国痴呆的防治带来巨大的困难。

造成药物反应个体化差异的因素众多,除年龄、病程、环境等因素外,遗传因素为其重要原因之一。多项研究证实约60-90%的个体化差异可通过遗传因素解释。药物基因组学在基因组学的基础上,将基因表达或单核苷酸的多态性与药物的疗效或毒性联系起来,根据患者的基因型制定个体化治疗方案。

对于癌症、心血管病等患者而言,基因检测已成为诊疗、预后判断不可或缺的一部分。硝酸甘油作为冠心病心绞痛的预防治疗药物,现已发现,醛脱氢酶2基因的变异可造成硝酸甘油治疗反应性的差异。携带Glu504Lys变异会降低酶的活性,使硝酸甘油代谢受阻,无法产生有效的扩张血管的活性产物——一氧化氮,使得硝酸甘油难以发挥药效[1]。他汀类药物被广泛应用于治疗高胆固醇血症和预防冠状动脉粥样硬化相关疾病,横纹肌溶解为其少见的严重不良反应。研究发现SLCO1B1基因的rs4149056 C等位基因携带者发生横纹肌溶解不良反应的几率比非携带者高4.5倍,而CC变异纯合子较TT野生纯合子发生几率高约19.9倍。因此对患者进行基因分型可能有助于更加安全、有效的运用他汀类药物并获取更好的疗效[2]。 

一、 抗痴呆药物与个体化治疗

目前对于AD尚无根治办法,美国FDA批准的可应用于AD治疗的促认知药物主要包括胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)及门冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)。

多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀主要通过抑制胆碱酯酶来减少乙酰胆碱的失活而发挥作用。在人脑中主要存在两种形式的胆碱酯酶---AChEIs(乙酰胆碱酯酶)和BuChE(丁酰胆碱酯酶),前者占绝大部分。多奈哌齐是非竞争性、快速可逆的胆碱酯酶抑制剂(ChEIs),对AChEIs的选择性比BuChE高300倍,半衰期约为70小时,达到稳态浓度需14-21天[3]。加兰他敏是竞争性可逆性ChEIs,对AChEIs的选择性比BuChE高50倍,尚能增加突触后膜乙酰胆碱的活性,半衰期约为6-8小时,达稳态浓度需6天左右[4]。卡巴拉汀是一种“伪可逆”的ChEIs,半衰期为1-2小时,对胆碱酯酶的抑制作用可以维持3.5-8小时,1天即可达到稳态浓度,对两种胆碱酯酶的抑制作用相当,通过肝脏和肠道中的酯酶代谢[5]。美金刚是低亲和力的非竞争性NMDA受体拮抗剂,通过肾脏代谢,半衰期较长,约为70h,日剂量10-20mg,约11天达到稳态浓度[6]。与其他药物相同,在临床工作中我们发现,患者对抗痴呆药物的治疗效应和毒副作用的出现存在个体差异,目前研究发现一些药物代谢酶、药物转运蛋白和受体相关的基因变异可能与此相关。

多奈哌齐和加兰他敏都是通过肝脏P450酶系代谢的抗痴呆药物,CYP2D6等P450酶系可据基因遗传多态性分成4种类型:(1)正常代谢型(快代谢型)(extensive metabolizer, EM或rapid metabolizer, RM),为正常人所具有,约占人群的75%~85%,这类人群在标准剂量时即有较好的反应;(2)活性缺乏型(慢代谢型)(poor metaholizer, PM),约占人群的5%~10%。这类人群因药物代谢受阻变慢,易蓄积于体内而导致中毒,必须适当减量;(3)中间代谢型(intermediate metabolizer, IM),占10%~15%,此型对药物的代谢速度介于EM与PM之间,这类人群在略低于平均标准剂量下即可获最佳疗效;(4)超速代谢型(ultra rapid metabolizer, UM),占1%~10%,这类人群必须适当增加剂量才能获得应有的效果[7]。通常情况下,在安全范围内,药物血药浓度与疗效呈正相关,与药物代谢速度呈负相关。在多奈哌齐药物临床试验中证实,在3个月治疗期内,杂合型EM、纯合型EM和UM的血药浓度依次减低,提示药物疗效也依次递减[8];另有研究证明,CYP2D6基因rs1080985-G等位基因在多奈哌齐治疗无效组中的携带率明显高于有效组,提示这一多态可能影响个体对药物的反应[9]。在包括336名EMs和20名PMs的针对加兰他敏的Ⅲ期药物试验中,PMs比Ems的药物清除减少25%,提示PMs易出现药物蓄积,在用药剂量上可酌情减少[10]。应用卡巴拉汀治疗老年痴呆时,携带ACHE基因rs2571598-AA纯合子的个体发现有较好的疗效,这一差异通过MMSE评分可得到客观体现[11]。BCHE基因rs1803274野生型携带者对卡巴拉汀较多奈哌齐敏感,效果更好[12]。CHAT基因rs733722-TT纯合型携带患者对ChEI较美金刚更敏感[13]。2013年一项关于胆碱酯酶抑制剂反应性的全基因组关联性研究发现,有两个多态位点与胆碱酯酶抑制剂反应性相关,分别为PRKCE(rs6720975)、NBEA(rs17798800)[14]。美金刚主要通过肾脏代谢,核受体相关基因NR1I2的rs1523130-CT/TT基因型携带者较CC型药物清除更慢,在用药剂量上可能要区别对待[15]。

尽管已有为数不少的针对抗痴呆药的药物基因组学相关研究,但迄今为止仍无明确证据表明有特定的携带某一个或多个突变的群体对药物更敏感或更易出现不良反应,且现有结果尚缺乏多种族、大样本的验证。另外,痴呆患者往往伴发多种基础疾病,如高血压、糖尿病、高脂血症等,常需合并用药,鉴于老年人肝、肾等脏器功能衰退,对药物的吸收、分布、代谢、排泄均与成人不同,对药物的安全性及耐受性减低,多重用药势必影响各自的疗效及导致不良反应,因此药物之间的相互作用在个体化治疗中应该引起足够重视。

二、 个体化治疗的应用前景

自2015年1月30日,美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布了一个新计划——精准医疗计划以来,一时间,引起国内外各界对精准医疗的高度关注。精准医疗包含但不局限于个体化治疗。与传统医疗模式不同,“精准医学”考虑到每一个体健康的差异,利用现代科技手段发现疾病分子水平的特殊变化,量体裁衣,制定个性化的预防和治疗方案。精准的疾病诊断及治疗极具现实意义,在整体社会医疗耗费不断攀升的趋势下,快速准确的把握病情、有效的治疗、避免无意义甚至有害的诊疗措施,这不仅有利于提高医疗安全及质量,同时有助于治疗成本的效益最大化。然而精准医疗尚处于框架阶段,要使大范围的人群受益,依赖于基因组学、蛋白质组学、代谢组学、分子影像、大数据、计算工具、移动医疗等信息技术的发展以及临床研究成果的不断涌现,同时还需要国家支持,民众的共同努力,需要专业的商业团队及医疗机构共同参与。

参考文献

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2. Stewart A. SLCO1B1 Polymorphisms and Statin-Induced Myopathy. PLoS Curr 2013, 5.

3. Kosasa T, Kuriya Y, Matsui K. Inhibitory effects of donepezil hydrochloride (E2020) on cholinesterase activity  in brain and peripheral tissues of young and aged rats. Eur J Pharmacol 1999, 386(1):7-13.

4. Farlow MR. Clinical pharmacokinetics of galantamine. Clin Pharmacokinet 2003, 42(15):1383-1392.

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7. Zanger UM, Raimundo S, Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004, 369(1):23-37.

8. Varsaldi F, Miglio G, Scordo MG. Impact of the CYP2D6 polymorphism on steady-state plasma concentrations and clinical outcome of donepezil in Alzheimer´s disease patients. Eur J Clin Pharmacol 2006, 62(9):721-726.

9. Pilotto A, Franceschi M, D´Onofrio G. Effect of a CYP2D6 polymorphism on the efficacy of donepezil in patients with Alzheimer disease. Neurology 2009, 73(10):761-767.

10. Piotrovsky V, Van Peer A, Van Osselaer N. Galantamine population pharmacokinetics in patients with Alzheimer´s disease: modeling and simulations. J Clin Pharmacol 2003, 43(5):514-523.

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13. Harold D, Macgregor S, Patterson CE. A single nucleotide polymorphism in CHAT influences response to acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer´s disease. Pharmacogenet Genomics 2006, 16(2):75-77.

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15. Noetzli M, Guidi M, Ebbing K,et al. Population pharmacokinetic study of memantine: effects of clinical and genetic factors. Clin Pharmacokinet. 2013,52(3):211-23.

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