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阿尔茨海默病的发病机制和病理改变
作者:李延峰[1] 
单位:北京协和医院[1]  
文章号:W108284  
2015/7/18 16:35:49    
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阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease,AD),又称为老年性痴呆,是一种以不可逆转的智能衰退为主要表现的中枢神经系统变性病,其病因不明,但发病与年龄相关,随着老年人口的增加,该病越来越受到社会和医学界的关注。AD的历史关于AD的历史,可以追溯到几千年以前,古希腊医生希波克拉底(Hippocrates)曾经对慢性智力下降这种疾病进行了描述。但是直到1907年德国医生Alois Alzheimer(1864—1915年)才使我们开始对该病有了全面的认识。

阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease,AD),又称为老年性痴呆,是一种以不可逆转的智能衰退为主要表现的中枢神经系统变性病,其病因不明,但发病与年龄相关,随着老年人口的增加,该病越来越受到社会和医学界的关注。

AD的历史

关于AD的历史,可以追溯到几千年以前,古希腊医生希波克拉底(Hippocrates)曾经对慢性智力下降这种疾病进行了描述。但是直到1907年德国医生Alois Alzheimer(1864—1915年)才使我们开始对该病有了全面的认识。1901年Alzheimer在法兰克福接诊了一位51岁的女性患者,该患者主要表现为认知和语言缺陷、幻听、妄想及攻击行为,5年后患者死亡,Alois Alzheimer和他在慕尼黑同事对患者的脑部标本进行了仔细的研究,并于1907年公布了尸解结果,患者脑部标本镜下显示有老年斑、神经元纤维缠结(NFTs)及动脉硬化样改变。这些病理变化正如Alois Alzheimer所描述:“很明显我们所遇到的是一种前所未知的特殊疾病过程(it is evident that we are dealing with apeculiar,littleknown diseaseprocess)”。1910年德国著名精神病学家Kraepelin在其一本专著中将Alzheimer描述的这个疾病命名为AD。在20世纪70年代以前,医学界一直将年龄小于65岁的进行性痴呆患者称之为AD,当时普遍认为65岁以上的痴呆患者是由脑动脉硬化所致,又被称为老年性痴呆(senile dementia)。但是到了70年代以后,越来越多的尸解证据表明,AD才是老年人痴呆最常见的原因。1984年医学界制定了AD的诊断标准,临床上被诊断的患者日益增多。据统计,70%以上的老年人痴呆的病因均为AD。

AD的流行病学

美国对AD发病率和患病率的调查结果显示,每年AD的发病率为0.5%~0.8%,年龄增加是该病的重要危险因素,但发病率与年龄增加并不相等,65岁以后,每5年发病机会增加将近1倍,60~64岁AD发病率约为1%,而80~85岁发病率可达40%,女性较男性发病稍多,特别是在85岁以上老年人。

患病率受发病率及生存期的影响,2000年的一项调查结果显示,65~74岁年龄组AD患病率为1.6%,75~84岁组为19.0%,而84岁以上组患病率达42.0%。

我国张振馨教授在1999年的一项调查结果显示,当年度55岁以上AD患者总人数为310万,以美国2000年年龄构成比来计算,我国65岁以上人群AD的总患病率为5.9%。对AD的危险因素调查结果显示,AD相关的危险因素包括有年龄、家族史、载脂蛋白(apo)E状态、脑外伤史、抑郁、高血压、糖尿病、高脂血症、低体力及智力职业。也有某些因素具有保护作用如适量饮酒、受教育年限及病前的认知情况,见表1。AD的发病机制

迄今为止,有3种假说来解释AD的成因,最早提出的是胆碱能假说(cholinergic hypothesis),乙酰胆碱(Ach)是脑内与学习、记忆密切相关的神经递质。生物化学研究结果发现,AD患者脑内胆碱能神经元缺少(尤其是Meynert基底核)Ach含量不足、胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性降低,因此产生了胆碱能假说。也有学者认为,Ach递质减少启动了与13淀粉样蛋白(At3)大量沉积的过程,从而引起了广泛的神经系统炎性反应。在该假说的基础上,胆碱酯酶抑制剂类药物被研制用以提高中枢神经Ach的含量,对于早中期AD患者取得部分疗效。但是由于疗效有限,因此该假说亦受争议。

1991年以后,有学者提出了AB沉积假说,已经证实AD病理改变之一的老年斑,其中心的A8沉积的主要成分是来自B淀粉样前体蛋白(APP)分解后的多肽。支持该假说的学者认为,A口沉积是AD发病的基础,其依据是APP的基因位于21号染色体上,而患有21染色体三体的患儿如活到40岁以上时,基本上都患有AD,其脑病理改变与AD的改变完全一致,可能的原因是与APP基因的大量表达有关。另外,apoE4等位基因(AD的重要危险因素)携带者在AD发病前,其脑内也有大量A8沉积。该假说的另外一个重要支持证据来自转基因鼠,当突变的APP基因表达后,脑内会产生At3沉积并出现空间认知缺陷等症状。

但有研究发现,A0沉积与神经细胞丢失程度并不完全相关,因而又有学者提出tau蛋白假说(tau hypothesis),tau蛋白是微管相关蛋白,主要分布在神经元轴突中。这个假说提出,tau蛋白异常是该病的元凶,过度磷酸化tau蛋白与其他的tau蛋白丝纠缠成对,形成神经细胞内的NFTs,从而使微管蛋白解体,神经细胞内的转运系统崩解,最终致神经细胞的生化功能异常及细胞死亡。

AD的病理

从颅脑标本大体上可以看到AD患者脑额、颞、顶叶皮质的沟回明显增宽,以及由于脑实质神经细胞脱失所造成的脑室扩大。AD的主要镜下改变是神经炎(老年)斑、NFTs及淀粉样血管病。这些病理改变最早出现于内嗅皮质,然后扩大到海马结构和同形皮质,最后至新皮质。在正常老年人脑中也能见到类似的病理改变,只是程度非常轻。

老年斑是一种球形结构嗜银性组织变性斑,直径为20~200弘m,以淀粉样物为核心,周围为小胶质细胞和反应性的星形细胞。老年斑可以出现在海马、杏仁核,也可在新皮质,但是在感觉和运动区相对少见。老年斑中的淀粉样核心结构,为刚果红染色阳性物质,其主要成分是A8,一种大分子蛋白APP分解后的多肽。A13有两种类型,分别称为A口40和A口42。在老年斑中的其他蛋白成分非常之少,包括一些补体成分、促炎细胞因子、a1抗胰

乳凝收缩蛋白酶及apo。对某些患者的A8沉积进行免疫组化染色结果发现,其缺少炎性反应,这些病变称之为弥散斑(diffuse plaques),可见于大脑皮质的表层、基底节及小脑皮质。基于染色体三体患者的研究,弥散斑可能是老年斑的早期形式。在某些区域如小脑皮质和纹状体,主要以此类斑为主。老年斑可含有两种Ap,Ap40和Ap42,弥散斑仅含A口42。

NFTs是神经细胞内成对的直径为10 am纤维细丝拧成螺旋状而形成的双股螺旋细丝(PHFs),在HE染色中往往较模糊,呈淡蓝色,而银染色显示最为清楚。电镜下证实其为PHFs构成,多见于较大的神经元如海马、杏仁核、颞叶内侧,额叶皮质的锥体细胞,此外,前脑底Meynert基底核及蓝斑中也可见到,其存在密度与AD的病情严重性相关。NFTs不仅存在于AD,也存于其他无老年斑的神经系统变性病。PHFs由不溶的过度磷酸化tau蛋白组成,而正常情况下tau蛋白是神经细胞胞浆可溶性微丝蛋白的主要成分。另外,PHFs还与泛素密切相关。

AD的基因研究

25%AD患者有明确的先天和遗传背景,在这些患者中,极少部分为中年以后的先天愚型(唐氏综合征),多数患者为家族性AD,家族性AD又分为早发和晚发AD,以晚发AD(LOAD)为最多见,早发AD(EOAD)指发病年龄在60~65岁之前,约占痴呆患者1%~6%。其余75%患者为散发病例,发病原因不明。

家族性发病的AD与染色体21q21上的APP、14q24.3上的早老基因(PSEN)1、lq31一q42上的PSEN2这3个基因的常染色体显性遗传有关。在已知的家族性AD基因变异中约10%与APP有关,约90%与PSENl、PSEN2有关。目前已经发现,在这3个基因上与疾病相关的多态性位点有160多个,并且这3个基因参与形成老年斑。带有APP变异的病例一般40~50岁发病,发病年龄受apoE基因型的影响。由PSENl引起的家族性AD,一般在30~50岁发病,发病年龄均值是45岁,并且不受apoE基因型的影响,所有的位于PSENl上的变异都导致A[342的增加。而PSEN2引起的家族性AD发病年龄非常宽泛,从40~80岁,发病年龄均值52岁,位于PSEN2上的变异也导致A13的增加。

一般认为,散发性AD可能是基因与环境共同作用致病,环境因素有脑外伤、病毒感染、中毒等,而易感基因不只1种。目前所关注的基因包括血管转换酶1基因(Ace)、apoCl基因(apocl)、apoE基因、神经元烟碱型Ach受体B2亚基因(chrnb2)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C基因(cst3)、雌激素受体基因1(esrl)、精子发生相关甘油醛一3一磷酸脱氢酶基因(gapdhs)、胰岛素降解酶基因(ide)等,其中最受关注的是apoE基因。apoE是血浆脂蛋白的一种重要成分,将脂类运到神经元内并与APP结合,其基因位于19q13.2,全长3.7kb,由299个氨基酸残基组成,包括£2、£3、£4 3种等位基因。目前已公认apoE等位基因£4是AD的危险因素,与散发性和迟发家族性AD关系密切,并与AD发病率呈剂量一依赖性关系,使发病年龄提前,相反AD患者apoEe2减少,表明£2在散发性AD中起保护作用,可降低AD的发病风险,推迟发病年龄。有研究表明,AD组apoEe4等位基因频率均明显高于对照组,£4/4基因型者患AD的可能性比非£4/4基因型者高12.56倍。微管相关蛋白tau的基因目前也引起人们的注意,tau的基因位于17q21.1,已经发现tau基因多态性与AD有关。

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作者简介
李延峰
单位:北京协和医院
简介:  李延峰,北京协和医院神经内科主任医师, 硕士生导师1996年博士毕业于北京协和医科大学研究生院,
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