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帕金森病历史发展简介
作者:唐北沙[1] 
单位:中南大学湘雅医院[1]  
文章号:W108292  
2015/7/19 15:35:13    
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帕金森病是常见的神经退行性疾病之一,65岁人群中患病率约为1.7%,80岁后患病率高达4%【1】。目前,我国约有260万帕金森病患者,随着老年化社会的到来,帕金森病患者人数将进一步增加,我们将面临着更大的挑战。(一) 临床表现与命名1817年,英国医生James  Parkinson发表了《关于震颤麻痹的研究》一书,首次描述了震颤麻痹的特点,包括静止性震颤、运动迟缓、慌张步态、吞咽困难等【2】。

帕金森病是常见的神经退行性疾病之一,65岁人群中患病率约为1.7%,80岁后患病率高达4%【1】。目前,我国约有260万帕金森病患者,随着老年化社会的到来,帕金森病患者人数将进一步增加,我们将面临着更大的挑战。

(一) 临床表现与命名

1817年,英国医生James  Parkinson发表了《关于震颤麻痹的研究》一书,首次描述了震颤麻痹的特点,包括静止性震颤、运动迟缓、慌张步态、吞咽困难等【2】。Parkinson的著作当时并未引起人们的关注,直到半个世纪后,法国内科医生Jean-Martin Charcot拿到这本书。Charcot认为Parkinson是研究震颤麻痹的先驱,并将此病命名为“Parkinson’s disease (PD)”,即帕金森病【3】。目前,PD 的诊断多使用1992年英国 PD 协会脑库诊断标准【4】。2000年起,包括认知功能受损、自主神经功能异常、睡眠障碍等非运动症状逐渐在临床工作中引起注意【5】。

(二) 病理改变与病理分级

PD病理特征改变主要包含中脑黑质多巴胺能神经元丢失及残留神经元中路易小体的存在【4】。路易小体(Lewy body, LB)是Lewy于1913年首次报道,它是一种嗜酸性包涵体,存在于胞浆中,中央呈致密核心【6】。1997年以来对PD致病基因SNCA的克隆鉴定【7】及随后发现LB中存在大量α-突触核蛋白沉积,这对LB成分、形成机制及病理意义都有了新的认识。2003年,Braak通过尸解病理研究提出,PD病理改变并非起始于中脑黑质,而是从延髓开始,逐渐累及脑桥被盖、尾状核等,并据此提出了Braak病理分级【8】。

(三) 多巴胺与乙酰胆碱平衡障碍

20世纪70年代,多巴胺与乙酰胆碱平衡障碍被提出【9】。随着年龄增加,黑质多巴胺能神经元丢失逐渐增多,当纹状体中多巴胺递质丢失超过80%时,造成乙酰胆碱系统功能相对亢进,可导致出现PD的临床表现。PD的药物治疗中,左旋多巴等是以补充患者体内缺少的多巴胺递质为基础,苯海索等是以减少患者体内相对增多的乙酰胆碱为基础。

(四)PD药物治疗

已用于临床的PD药物主要包括复方左旋多巴、抗胆碱能药、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂等。

早在1867年,Charcot就发现抗胆碱能药可以一定程度缓解PD症状,此后近一个世纪抗胆碱能制剂都是可用于PD治疗的唯一药物【10】。1967年Cotzias等人首次将左旋多巴应用于临床,这是PD治疗中的一个里程碑。左旋多巴可以明显改善PD患者的临床症状,目前仍是治疗PD的“金标准”【11】。PD患者使用左旋多巴治疗3~5年后会带来棘手的运动并发症,即症状波动和异动症,人们也开始了对PD新治疗药物的探索。20世纪70年代初,研制出周围芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂,随后复方左旋多巴问世。1969年,Schwab等发现抗病毒药物金刚烷胺能缓解PD患者的症状【12】。1974年,第一个麦角类多巴胺受体激动剂溴隐亭开始用于PD治疗;1982年MAO-B抑制剂司来吉兰上市,90年代COMT抑制剂托卡朋应用于临床,1997年,非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索上市。2003年,左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的复合制剂达灵复上市【13】。

(五) 脑深部电刺激术(DBS)与PD治疗

PD患者中黑质-纹状体环路受损,相关神经核团包含黑质与尾状核、壳核、丘脑底核和苍白球等。1987年,法国医生Benabid开始试验使用脑深部电刺激术治疗颤抖症状【14】。脑深部刺激术是PD治疗史上又一里程碑,在其出现之前,PD治疗只能依靠药物。脑深部刺激术可有效控制PD患者的震颤、僵直、运动迟缓等症状,还可减少PD药物的服用剂量,解决了药物治疗过程中出现的症状波动反应、异动症等问题, 大大提高了患者的生活质量。

(六)PD与环境因素

20世纪80年代美国加州的吸毒成瘾者在应用人工合成的一种1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)后,出现了PD的临床表现及病理改变。此后,人类开展了大量有关环境因素的研究。1991年,Semchuk研究发现除草剂和杀虫剂等环境因素可增加患PD的危险【15】。

(七)PD与遗传因素

PD患者中约有10%具有家族聚集现象。遗传因素对PD的影响一直不明确,直到1997年,第一个PD致病基因-SNCA的发现,遗传因素受到越来越多的重视【6】。目前,在家族性PD中,先后定位克隆多个PD致病基因。其中,常染色体显性遗传致病基因包括SNCA、UCH-L1、LRRK2等,常染色体隐性遗传致病基因包括Parkin、PINK1、DJ-1等【16】。在散发性PD患者中,亦发现了众多PD风险基因。这些致病基因的克隆以及风险基因的发现,为阐明PD的遗传因素提供了有力保证。

(八)PD与老年化

PD主要发生于50岁以上的中老年人,60岁以上发病明显增多。随着年龄的增长,黑质多巴胺能神经元数目逐渐减少,纹状体内多巴胺递质水平逐渐下降,纹状体的D1及D2受体逐渐减少,酪氨酸羟化酶和多巴脱羧酶活力亦减低。这些提示老年化是PD发病的一个促发因素。

(九)世界帕金森病日

随着PD患者越来越多,越来越多的人受到PD这一疾病的困扰。为了提高对PD患病人群的关注程度,欧洲帕金森病联合会于1997年开始,将每年的4月11日确定为“世界帕金森病日”。许多国家的政府部门和社会各界都选择在4月11日这天举办PD主题活动,共同推动PD的研究与治疗。

总之,帕金森病各方面的研究取得了很大的进步,为进一步帮助PD患者开创了新篇章。

参考文献

[1] de Lau L. M., Breteler M. M. Epidemiology of Parkinson´s disease. Lancet Neurol. 2006. 5(6). 525-535.

[2] Langston J. W. Parkinson´s disease: current and future challenges. Neurotoxicology. 2002. 23(4-5). 443-450.

[3] Charcot, JM. Lectures on the diseases of the nervous system, vol. 1. London: The New Sydenham Society; 1878.

[4] Hughes, A.J., Daniel, S.E., Kilford, L. & Lees, A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson´s disease: a clinico-pathological study of 100 cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181-4 (1992).

[5] Schrag A, Jahanshahi M, Quinn N. What contributes to quality of life in patients with Parkinson’s disease? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 69: 308–12.

[6] Goedert M., Spillantini M. G., Del Tredici K., Braak H. 100 years of Lewy pathology. Nat Rev Neurol. 2013. 9(1). 13-24.

[7] Spillantini M. G., Schmidt M. L., Lee V. M., Trojanowski J. Q., Jakes R., Goedert M. Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature. 1997. 388(6645). 839-840.

[8] Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.

[9] Spehlmann R. The effects of acetylcholine and dopamine on the caudate nucleus depleted of biogenic amines. Brain. 1975 Jun;98(2):219-30.

[10] A second report on Levodopa.Med Lett Drugs Ther. 1969 Sep 5;11(18):73-5.

[11] Cotzias GC, Van Woert MH, Schiffer LM. Aromatic amino acids and modification of parkinsonism. N Engl J Med 1967;276:374-379.

[12] Schwab. Parkinson´s disease and amantadine hydrochloride. JAMA. 1969 May 19;208(7):1180-1.

[13] Lees AJ, Hardy J, Revesz T. Parkinson´s disease. Lancet. 2009 Jun 13;373(9680):2055-66.

[14] Benabid AL, Pollak P, Louveau A, Henry S, de Rougemont, J. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol 1987;50:344-6.

[15] Semchuk KM, Love EJ, Lee RG. Parkinson´s disease and exposure to rural environmental factors: a population based case-control study. Can J Neurol Sci. 1991 Aug;18(3):279-86.

[16] Trinh, J. & Farrer, M. Advances in the genetics of Parkinson disease. Nat Rev Neurol 9, 445-54 (2013).

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唐北沙
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简介:  唐北沙,主任医师,教授,博士生导师。现任中南大学湘雅医院副院长, 中国医学遗传学国家重点实验室副
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