您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

经颅磁刺激在神经退行性疾病诊疗中的应用研究进展
作者:邢岩[1] 
单位:中国医科大学航空总医院[1]  
文章号:W108299  
2015-7-20 11:12:08    
文字大小:

 神经退行性疾病是一类由于神经元进行性变性死亡,导致人体中枢神经系统等受损,影响患者的认知功能和运动功能的疾病,其代表性疾病主要包括帕金森病(Parkinson´s Disease,PD)、阿尔兹海默病(Alzheimer´s Disease,AD)、肌萎缩侧索硬化症(AmyotrophicLateralSclerosis,ALS)等。随着老龄化人口的增长,神经退行性疾病的发病率越来越高。

神经退行性疾病是一类由于神经元进行性变性死亡,导致人体中枢神经系统等受损,影响患者的认知功能和运动功能的疾病,其代表性疾病主要包括帕金森病(Parkinson´s Disease,PD)、阿尔兹海默病(Alzheimer´s Disease,AD)、肌萎缩侧索硬化症(AmyotrophicLateralSclerosis,ALS)等。

随着老龄化人口的增长,神经退行性疾病的发病率越来越高。然而人们对这类疾病的发病机理和病理生理学的认识却非常有限。目前为止,药物作为AD和PD的主流治疗方法,其效果具有一定局限性,有一些神经退行性疾病如ALS、多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)等尚无特效药物治疗。近年来非药物干预逐渐受到人们的关注。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)作为一种非药物、非侵入性的干预措施也越来越受到学者们的重视。365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
1.经颅磁刺激(TMS)365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
1.1 TMS 的研究历史

1985 年,英国shifield大学Anthony Barker教授发现:将磁刺激线圈放置于健康人运动皮质区相应的头皮上,可以观察到手部肌肉抽动,将表面电极贴在小指外展肌,可记录到运动诱发电位(Motor Evoked Potentials,MEP),这就是经颅磁刺激技术。TMS 技术从诞生到现在,主要有三种刺激模式:单脉冲TMS(sTMS)、双脉冲TMS(pTMS) 和重复经颅磁刺激(rTMS),其中rTMS的出现大大扩展了TMS 的应用范围,因为它可以改变非入侵性的关闭或影响大脑特定皮质区的功能,并对一些精神疾病病灶的定位和治疗显示出了非常独特的功效。365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
1.2 TMS 的基本原理及作用机制

TMS 的基本原理在于通过时变磁场诱发出感应电场,当感应电流超过神经组织的兴奋阈值时,所刺激的神经组织就会被兴奋。经颅磁刺激时,脉冲磁场在皮层中间神经元产生感应电流,作用于脊髓前角运动神经元,产生兴奋性突触后电位,冲动沿轴突下行至支配的相应肌肉,使其产生收缩动作,通过肌电图仪可记录到复合肌肉动作电位。重复经颅磁刺激(rTMS)是在 TMS 基础上发展而来,低频rTMS降低神经细胞兴奋性,抑制皮质活动;高频rTMS则提高神经细胞兴奋性,增强皮质活动。虽然并不清楚TMS 为何在脑部能够引起持久的效果,但是越来越多的实验证明:TMS 的生理效应来自于突触的可塑性,尤其是长时期增强(LTP)和长时期抑制(LTD)。例如:Hoogendam等人目前已经证实了经rTMS后的效应和突触可塑性的诱导之间存在密切的联系。365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
2.经颅磁刺激(tms)与神经退行性疾病365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
2.1 TMS 与帕金森病

帕金森病是一种逐渐进展的神经退行性疾病,主要表现为静止性震颤、行动迟缓、僵直和步态不稳。全世界在超过60 岁的人群中,帕金森病的发生率为1% ~ 2%,随着人口老龄化,帕金森病正日益成为常见的神经科疾病,预计2030年帕金森病患病率将较目前翻番。目前,以左旋多巴为代表的药物治疗仍是帕金森病最有效的治疗手段,然而该类药物长期使用常导致部分患者出现症状波动和异动症等副作用。丘脑或苍白球毁损术对部分帕金森患者有效,但由于手术创伤大、副作用多,多数患者难以接受。脑深部电刺激技术条件要求高、费用昂贵,临床推广依然受限。近年研究表明rTMS可显著改善帕金森病患者症状,对其具有潜在的治疗价值。

MichikoIkeguchi等人采用0.2Hz 的rTMS对12 名PD患者进行治疗,利用99m-Tc-ECD 单光子发射计算机化成像(SPECT)观察rTMS前后区域性脑血流,发现该频率下的rTMS能够降低刺激部位皮层的兴奋性。Khedr等将36 例未经治疗的帕金森患者随机分为rTMS组和假刺激组,对rTMS组患者运动皮层行5Hz、2000 脉冲/天、连续10 天的阈上刺激,结果显示经rTMS治疗的患者帕金森病统一评分量表

( unified parkinson´sdiease rating scale,UPDRS) 评分较治疗前明显改善,步行速度及自评量表评分均优于刺激前,且疗效至少可维持1 月。Khedr等将55 例未经治疗的帕金森患者分为治疗组( 根据患者病程分为早期、晚期组) 和对照组( 10Hz 对照组和枕区刺激对照组) ,对治疗组患者双侧上、下肢运动皮层投射区行25 Hz、共计18000 脉冲的rTMS治疗; 对10 Hz 对照组患者双侧上、下肢运动皮层投射区行10 Hz、共计18000 脉冲的rTMS治疗; 对枕区刺激对照组患者枕区行同样刺激参数的rTMS治疗。结果显示,与对照组比较,治疗组患者UPDRS 评分、步行速度、缠绕钥匙试验速度以及自评量表评分均明显改善,其中接受25 Hz rTMS治疗的患者症状改善较10 Hz组患者更为明显。365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
2.2  TMS 与阿尔兹海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer´s disease,AD)是老年痴呆最常见的类型,约占痴呆病因的50%—60%。目前,世界上将近有1500 万AD 患者(Alzheimer´s Association´s Facts and Figures´Report, 2011),其最显著的早期症状为健忘,通常表现为逐渐增加的短期记忆缺失,而长期记忆则相对不受病情的影响。随着病情的加重,病人的语言能力、空间辨别能力、认知能力会逐步衰退。疾病的成因未明,受AD 影响的神经功能通常与大脑的额叶(frontal lobe)联系紧密,目前没有准确诊断和有效治疗的方法,通常也只能用一些药物来延迟病情的恶化。这不仅给患者带来了痛苦,同时也增加了家庭和社会的经济负担。从文献的报道来看,很多研究者主要应用TMS 技术从生理学方面鉴别AD 患者并监测药理学药剂的疗效。例如RaffaeleNardone等人利用TMS 技术发现,早期AD 患者的短潜伏期传入性抑制(SAI)明显比健康的人要低,这项研究第一次从生理方面证实了早期AD 患者会出现中枢胆碱能障碍。但是,近年来已经有学者开始转向研究TMS 提高AD 患者的认知能力上来。这些应用虽然处在发展的阶段,但是它向人们展示了一个未来治疗AD 患者的前景。例如,Cotelli,M等人对24 名AD 患者的左、右背外侧前额叶皮层进行高频rTMS,发现晚期AD 患者命名的精确度得到了提高,但是对行动命名的效果却不明显。这就显示了rTMS可能会引起大脑自动修复补偿某些受损的功能,从而使得患者的认知能力得到恢复。在其后续研究中,将10 名AD患者等额随机分为两组,采用多基线的实验设计方案。对第一组AD 患者的前额叶背外侧皮层(DLPFC)进行一天一次、每次25 分钟、每个星期5 次、连续4 个星期的间歇性高频rTMS;另外一组与第一组类似,不同的是在前两个星期内采用假刺激,后两个星期才真正的采用高频rTMS。然后通过对比观察2 个星期、4 个星期以及8 个星期以后患者的认知能力来评价rTMS的治疗效果。研究发现:rTMS可以很好地改善患者对所听语句的理解能力,并且在8 个星期以后都有良好的效果。这就为rTMS治疗AD 患者的听语理解能力提供了证据,rTMS有望与其他的医学方法一起成为治疗AD 患者语言功能的新途径。

TMS对于AD 在评价、治疗中的应用方面有了一定进展。然而,目前研究仍存在一定问题需要进一步解决:①对于患者起病年龄、认知保留情况进行分组研究数目较少,TMS对于不同人群的作用不明,需要进一步研究;②多数研究样本量较小,需进一步扩大样本量研究;③TMS与功能影像或者脑电图结合的研究数量有限,将功能研究及结构、电生理研究结合起来进一步研究有助于进一步探索AD的病理生理机制。365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
2.3  TMS与肌萎缩侧索硬化症

ALS是一种以中枢神经系统运动神经元变性为特征的致命性疾病,其年发病率约为0.86一2.40/10万,患者多于发病后3一5年内死亡。

ALS早期诊断比较困难,上运动神经元损害早期症状和体征往往不明显,肌电图和影像学检查难以确定,TMS可较好的发现临床下上运动神经元损害的证据。Menon P等【Lancet Neurol. 2015 May;14(5):478-84】连续5年对按照Awaji标准纳入的281例确定、很可能或可能ALS病例进行TMS检测,最终诊断209例ALS,68例非ALS,4例诊断不明,认为动态检测TMS运动阈值鉴别ALS和非ALS敏感度达73.21%,特异度达80.88%,所有患者对TMS检测耐受良好,未出现任何副作用,研究认为如果该结果能有更大样本量的研究证实,运动阈值检测结合Awaji标准对早期ALS的上运动神经元损害将是一个有用的诊断手段。Chervyakov AV【Muscle Nerve. 2015 Jan;51(1):125-31】等则应用导航经颅磁刺激(Navigated transcranial magnetic stimulation,nTMS)检测了30例ALS患者和24例健康志愿者的脑运动区地图,发现ALS患者静息运动阈值明显高于健康志愿者,脑运动区地图明显小于健康志愿者。结论认为脑运动区地图可作为ALS上运动神经元损害的标志之一。进一步研究将阐释ALS神经变性过程的病因机制,有助于诊断及预后。

谷氨酸介导的兴奋性毒性被认为是ALS的主要发病机制之一。目前除利鲁哇(riluzole)外,尚无特异性治疗ALS的方法或药物,因此找到更为有效的治疗方法,延缓疾病进展显得尤为迫切和重要。rTMS可选择性刺激与大脑皮质平行的神经元,主要是中间神经元和皮质运动神经元树突,调节大脑运动皮质谷氨酸能神经环路。因此有研究者试图将其应用于ALs的治疗。Fang J【Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;5】等荟萃分析了3个临床随机安慰对照共包括50例的研究,结果因为各研究方法学和同质性不同,难以将这些数据放在一起分析,3项试验均未得出阳性结果,结论认为目前尚无足够的证据证实rTMS对ALS治疗有效,需要更进一步方法学一致的随机对照试验观察比较rTMS的潜在益处。

TMS治疗ALS患者的临床研究结果让人看到了希望,但目前相关研究尚少,尚需严格设计的多中心、大样本、双盲、安慰剂对照的临床实验等证实rTMS对ALS的疗效,明确其有效持续时间及最适刺激参数。实验设计中亦可将反映上运动神经元功能的指标用于rTMS对ALS的疗效监测。ALS患者的不均一性,如发病年龄不同,发病部位不同,自身疾病进展速度不同等,也都是造成实验结果偏差的影响因素。因此,将rTMS用于ALS治疗尚存在很多问题,有待研究者做进一步探讨。365医学网 转载请注明
365医学网 转载请注明
3.结论与展望

TMS作为一种无创无痛脑刺激技术,已经在对多种神经退行性疾病的诊断及治疗中展示出了稳定的潜在效用。除了本文中提到的PD、AD、Als外,TMS 还在MSA、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington´sDisease,HD)、耳鸣等神经退行性疾病中有着应用。一方面,TMS向人类展示了潜在的临床应用价值;另一方面,TMS还处于发展时期,在临床实验中还需要对实验手段和参数做进一步的探索,rTMS在国内开展得并不平衡,也未制定出统一、规范的临床适应证和禁忌证,部分领域rTMS应用尚需更多随机双盲的大样本研究对其有效性和安全性进一步探讨。随着上述问题研究的深入,rTMS有望成为某些神经退行性疾病有效治疗手段,相信TMS的发展将会越来越具有吸引力,终会服务于人类健康事业。

转载请注明:内容转载自365医学网 

相关文章

所属病种

http://www.365nao.com
作者简介
邢岩
单位:中国医科大学航空总医院
简介:  主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师。中国医科大学航空总医院神经内科主任、神经病学教研室主
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com  编辑部 010-51955890 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有© 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035