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干细胞移植能改善脑缺血再灌注损伤大鼠的神经功能
作者:汤永红[1] 
单位:南华大学附属第二医院[1]  
文章号:W108307  
2015-7-21 11:05:38    
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脑血管病是导致人类死亡的三大常见疾病之一。缺血性脑血管病最为常见,其通过脑组织缺血、缺氧性坏死发生细胞毒性反应,造成细胞凋亡、氧化应激[2]、钙超载炎症反应以及神经功能缺损等。目前治疗脑梗死方法主要包括抗血小板聚集、动静脉溶栓、血管内支架形成术及外科手术等。脑缺血损伤后血流恢复是治疗脑组织缺血关键,但再灌注损伤可使可逆性缺血、缺氧损伤加重,造成不可逆性损害,影响脑缺血后血流恢复的疗效。

脑血管病是导致人类死亡的三大常见疾病之一。缺血性脑血管病最为常见,其通过脑组织缺血、缺氧性坏死发生细胞毒性反应,造成细胞凋亡、氧化应激[2]、钙超载炎症反应以及神经功能缺损等。目前治疗脑梗死方法主要包括抗血小板聚集、动静脉溶栓、血管内支架形成术及外科手术等。脑缺血损伤后血流恢复是治疗脑组织缺血关键,但再灌注损伤可使可逆性缺血、缺氧损伤加重,造成不可逆性损害,影响脑缺血后血流恢复的疗效。脑缺血再灌注损伤(Cerebral ischemia reperfusion injury CIRI)是由凋亡和坏死共同造成。其中中心区以坏死为主,半暗带区以凋亡为主。缺血半暗带区在最初的数小时内是可逆的,以细胞凋亡形式存在,仅能存活数天。故抗细胞凋亡成为了挽救缺血半暗带区的神经元方法中的热点话题。

细胞凋亡(apoptosis):又名程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD),是指生物体内细胞在特定的内源性线粒体介导的信号通路和外源性受体介导的信号通路诱导下,使其死亡途径被激活,并在相关基因的调控下程序性的结束自己生命的过程。目前认为脑缺血灌注后细胞凋亡的可能机制包括:①缺血缺氧本身激活了凋亡基因;②大量氧自由基引起;③一系列钙依赖性酶促反应至钙超载被激活;④线粒体损伤致细胞能量代谢障碍;⑤凋亡蛋白等相关因子的作用。神经细胞凋亡为造成脑缺血再灌注损伤的重要因素之一,抗神经细胞凋亡成为了治疗脑缺血再灌注损伤的有效方法。

 目前发现20余种Bcl-2家族,其分两大类:一类抗细胞凋亡蛋白,如Bcl-2、Bcl-XL和Bcl-WI等;一类促凋亡蛋白,如Bax、Bak和Bid等。各成员之间可形成同源或异源二聚体,通过蛋白与蛋白之间相互作用,构成一个细胞内凋亡调控点。目前认为B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)为Bcl-2家族中重要成员,是ICVD中重要的抗凋亡特性的基因。Bcl-2是Tusjimoto等从滤泡性淋巴瘤中分离出来的一种原癌基因,正常位于第18号染色体的长臂2区1带,编码分子量为25-26KD的蛋白质,定位于线粒体内膜、核膜及内质网上。在细胞凋亡过程中,DNA的消化需要相关Ca2+依赖性核酸内切酶的参与。Bcl-2蛋白可抑制内质网释放Ca2+,使依赖Ca2+的核酸内切酶活性降低,阻断细胞凋亡。且Bcl-2在脑内过量表达可通过抑制线粒体外膜形成Bax通道、调节线粒体的膜电位和容量稳态,阻断更多的细胞色素C释放,达到抗凋亡的效果。已有研究证实Bcl-2是中枢神经系统主要的神经保护蛋白,其在缺血脑组织中过量表达可增加抗凋亡作用。

microRNA由21~23个碱基组成,参与基因转录后调控的内源性非编码单链小分子RNA,可特异性识别并结合靶信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)的3’-非编码区(3’-UTR),从而降解或者抑制翻译再转录后水平负调控靶基因的表达,发挥对基因的转录后表达调控,参与调节重要的细胞活动,如血管疾病、癌症以及糖尿病等。在众多miRNA中,MicroRNA-21(miR-21)作为一类新发现的非编码小RNA分子,其位于染色体17q23.2,与编码液泡膜蛋白1(VMP1)的基因相重叠,在脊椎物种进化中高度保守。其通过调节自身表达水平调控相关基因的表达,并通过多种信号转导通路在细胞凋亡过程中发挥着重要抗凋亡作用。如调节PTEN/AKT途径、抑制caspases3和caspases7酶的活性等。近年来许多文献报道在许多细胞及动物模型中被证实miR-21是一较强抗凋亡因子,Buller等研究发现在脑缺血半暗带区miR-21的表达增加量约为正常组的3倍,在体外培养的皮层神经元细胞凋亡模型中miR-21的表达同样增加。其原因为通过影响肿瘤坏死因子-α家庭成员以及重要的细胞死亡诱导配体基因的表达,达到神经保护的作用。通过探讨miR-21在脑缺血/再灌注损伤中的作用机制,为脑缺血/再灌注损伤的临床治疗提供了新的治疗靶点。

BMSCs是一种多潜能成体干细胞,是一类具有自我更新和多向分化能力的成体干细胞,可分泌多种细胞因子,可在脑缺血区达到抗凋亡、抗炎,促进脑损伤组织内源性修复能作用等。国内外大量实验及临床研究已证实BMSCs体内移植可经过大脑屏障到达脑内改善ICVD神经功能对脑缺血动物的行为学有显著改善。张小乔等在实验中发现,BMSCs可通过上调Bcl-2的表达达到抗凋亡的效果,促进缺血半暗带受损的神经功能恢复,同样Bcl-2修饰的BMSCs也能提高治疗效果,许多实验已证明。在心血管疾病及癌症方面miR-21与Bcl-2不仅仅独立具有抗凋亡的特点;miR-21还可通过上调Bcl-2达到细胞增殖、抗凋亡作用。可猜想BMSC治疗大鼠脑缺血再灌注损伤作用机制是否同样与miR-21通过上调Bcl-2达到抗细胞凋亡作用有关? BMSCs改善神经功能的机制作用是否与miR-21有关?   我们实验组通过观察移植BMSCs对SD大鼠脑缺血再灌注损伤后不同缺血时间点脑组织中Bcl-2和miR-21蛋白表达的变化,证明在脑缺血再灌注损伤中上调了Bcl-2及miR-21的表达;经BMSCs移植后miR-21、Bcl-2蛋白同样参与了BMSCs移植治疗脑缺血再灌注损伤的治疗过程,移植骨髓间充质干细胞能显著改善脑缺血再灌注损伤大鼠的神经功能。

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作者简介
汤永红
单位:南华大学附属第二医院
简介:  汤永红,男,主任医师、教授、研究生导师;南华大学附属第二医院院长;中国病理生理学会动脉硬化专业委
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