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调脂治疗靶点的争议与进展
作者:刘梅林[1] 陈夏欢[1] 
单位:北京大学第一医院[1]  
文章号:W108777  
2015/8/26 10:10:42    
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胆固醇是引起动脉粥样硬化的主要致病因素,因此,调脂治疗是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的主要措施。从1988年美国胆固醇教育计划(NCEP)成人高胆固醇血症检测、评估及治疗的专家委员会第一次报告(ATP I)1、到1993年ATP II2、到2001年ATP III3,均强调了降脂治疗的重要性,以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为首要目标,强调了基于不同的心血管危险分层确定LDL-C的目标水平。
  胆固醇是引起动脉粥样硬化的主要致病因素,因此,调脂治疗是预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的主要措施。从1988年美国胆固醇教育计划(NCEP)成人高胆固醇血症检测、评估及治疗的专家委员会第一次报告(ATP I)1、到1993年ATP II2、到2001年ATP III3,均强调了降脂治疗的重要性,以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为首要目标,强调了基于不同的心血管危险分层确定LDL-C的目标水平。2011年发布的欧洲心脏病协会/欧洲动脉粥样硬化协会(ESC/EAS)血脂管理指南拓宽了心血管病极高危人群的范畴,建议基于不同的心血管危险分层来调控LDL-C的靶目标水平,强调LDL-C达标的重要性4。然而,2013年11月美国心脏病学会(ACC)及美国心脏协会(AHA)共同颁布的《治疗胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险指南》5不再推荐采用LDL-C治疗目标值,明确给出了以预防ASCVD事件为目标的降低胆固醇治疗建议;强调他汀是唯一有心血管获益证据的调脂药物,未推荐烟酸及贝特类等其他调脂药物的使用。在引起广泛关注的同时,也引发了争鸣和质疑。2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)6和2014年美国国家脂质协会(NLA)7则建议根据心血管危险分层确定LDL-C的降脂治疗目标水平。此外,NLA强调非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)预测心血管风险的价值优于LDL-C,建议将non-HDL-C作为调脂治疗的首要目标。 365医学网 转载请注明
  取消LDL-C作为降脂治疗靶点的争议起源 365医学网 转载请注明
  2013版ACC/AHA血脂管理指南的证据只限于设计科学质量控制良好的随机对照临床试验(RCT),排除了流行病学研究、人类遗传学研究等其他研究证据。基于众多随机对照临床试验主要局限于药物研究,研究目的在起初设计时是为了对比不同剂量、不同种类他汀药物或其他调脂药物在心血管疾病中的获益,而非以LDL-C或其他脂质作为降脂治疗靶点为研究目的,ACC/AHA血脂管理指南以缺乏RCT证据支持为由放弃了传统LDL-C降脂治疗靶点以及相应治疗目标值,而致力于明确可以通过他汀治疗得到最大获益的人群(见表-1)。另外,基于ACCORD研究8、AIM-HIGH研究9及HPS2 –THRIVE研究10等研究结果,在高强度他汀治疗基础上,应用非诺贝特、烟酸降低甘油三酯和(或)升高HDL-C并不能使患者更多获益,因此,未推荐非他汀类药物,而强调他汀类是唯一有预后终点改善的RCT支持的推荐药物,是降胆固醇预防动脉粥样硬化性疾病的一线药物。 365医学网 转载请注明
  胆固醇是动脉粥样硬化发生发展的病理生理基础,多个流行病学研究证实,总胆固醇水平与冠心病风险呈连续相关性,LDL-C与冠心病风险呈对数线性关系11-13。虽然他汀类药物降低心血管风险的RCT研究起初设计方案并非以降低LDL-C作为研究目的,但研究结果均显示心血管事件显著减少与LDL-C降低明确相关(见图-1)14。胆固醇治疗协作组(CTT)纳入了26个有关他汀治疗的主要研究共170000患者进行荟萃分析发现15,LDL-C水平降低1mmol/L,主要心血管事件风险年发生率降低超过20%。因此,他汀类药物在心血管疾病中的获益主要来源于胆固醇的降低。 365医学网 转载请注明
  最近发表在新英格兰医学杂志上(NEJM)的IMPROVE-IT研究纳入了18144名发生急性冠脉综合征的患者16,基线LDL-C水平为93.8mg/ml,随机分为辛伐他汀单药治疗组和辛伐他汀联合依折麦布治疗组,平均随访6年,辛伐他汀单药治疗组LDL-C水平平均下降至69.5mg/ml,辛伐他汀联合依折麦布治疗组LDL-C水平平均下降至53.7mg/ml,结果显示联合治疗组能进一步显著降低主要心血管终点事件发生。因此,有学者认为IMPROVE-IT研究更好地说明通过任何方式进一步降低LDL-C水平均可带来相同程度的心血管获益,无论其机制如何,进一步论证了降胆固醇是患者获益的根本。 365医学网 转载请注明
  目前,PCSK9抑制剂引起高度关注及期待。临床试验结果显示,PCSK9抑制剂通过显著降低LDL-C水平降低心血管事件的风险(见图-2)。2015年发表在新英格兰医学杂志上的ODYSSEY LONG TERM研究显示PCSK9抑制剂Alirocumab能够降低65周时的主要心血管事件风险17。OSLER研究显示另外一种PCSK9抑制剂Evolocumab降低1年的主要心血管事件风险18。尚缺乏使用PCSK9抑制剂治疗降低LDL-C水平在心血管长期获益中的研究证据。正在进行的ODYSSEY OUTCOMES研究入选了18000名急性冠脉综合征患者,随访64个月,旨在评估PCSK9抑制剂Alirocumab降低LDL-C水平对长期的心血管预后的影响,期待能明确PCSK9抑制剂是否获益。 365医学网 转载请注明

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  降脂治疗靶点:哪个更优? 365医学网 转载请注明
  LDL-C作为传统的致动脉粥样硬化胆固醇指标,一直是降脂治疗的首要目标。但LDL-C并不能完全反映致动脉粥样硬化的胆固醇总量。循环血液中的胆固醇和甘油三酯(TG)必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白结合形成脂蛋白,才能被运输至组织进行代谢。低密度脂蛋白(LDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、乳糜微粒(CM)和脂蛋白Lp(a)均含有致动脉粥样硬化胆固醇(见表-2),因此,non-HDL-C更能全面代表导致动脉粥样硬化的所有颗粒中的胆固醇。一方面,流行病学研究发现,与LDL-C相比,non-HDL-C更能准确预测ASCVD发病率和死亡率19。另一方面,临床干预研究及荟萃分析均显示,non-HDL-C相比LDL-C与冠心病风险的相关性更强20-21。non-HDL-C可以通过从总胆固醇减去HDL-C计算出来,不需要额外的检测和费用,因此,该指标被NLA认可作为一个比LDL-C更好的目标。2014年NLA血脂管理建议则将non-HDL-C作为首要治疗靶点,而LDL-C作为次要治疗靶点(见表-3)。 365医学网 转载请注明
  流行病学研究发现,载脂蛋白B(Apo B)和non-HDL-C一样,比LDL-C更能准确预防ASCVD风险。每个致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒里均含有Apo B,因此,Apo B可代表导致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的真实数量。Apo B采用标准化检测,价格相对低廉,还可以在非空腹状态下检测。由于Apo B预测ASCVD风险的价值并不优于non-HDL-C,NLA血脂管理建议将其作为一个“可选的次级治疗目标”。对于non-HDL-C和LDL-C达标的患者,Apo B可作为提示ASCVD剩余风险的潜在指标。另外,循环中约90%的Apo B包含在低密度脂蛋白颗粒(LDL-p)中,有专家认为可测量LDL-p作为Apo B的替代指标。LDL-p需要通过核磁共振来测量,非常准确,但费用高,许多实验室不能检测,临床难以开展。 365医学网 转载请注明
  导致动脉粥样硬化的机制复杂,除了临床上标准检测的总胆固醇(TC)、TG、LDL-C、HDL-C、Apo B外,还有多达20余种其他血脂指标与心血管疾病风险相关(见图-3)22。 365医学网 转载请注明
  总结 365医学网 转载请注明
  LDL-C与心血管疾病风险密切相关,多年来一直作为降脂治疗的靶点,为临床医生提供了很好的治疗参考指标。不同指南的制定由于理念的不同导致建议不完全一致。随着研究的进展和认识的深入,将不断更新。最近的研究表明,non-HDL-C和Apo B可更好地预测ASCVD事件发生风险,调脂治疗以non-HDL-C和Apo B作为治疗靶点是合理的,同时应继续保留LDL-C作为治疗靶点而全面评估心血管风险。他汀类药物是目前降胆固醇预防动脉粥样硬化性疾病明确获益的一线药物,新型调脂药物如PCSK9抑制剂未来可能对调脂治疗带来巨大的影响。血脂管理应以患者为中心,生活方式干预是基础,药物治疗是不可或缺的手段。 365医学网 转载请注明

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参考文献 365医学网 转载请注明
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作者简介
刘梅林
单位:北京大学第一医院
简介:  教授、主任医师、博士生导师。   供职单位:北京大学第一医院   毕业院校:北京大学医学部
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