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药物涂层球囊治疗周围动脉疾病的循证医学证据
作者:卫任[1] 郭伟[1] 
单位:中国人民解放军总医院(301医院)[1]  
文章号:W108860  
2015/8/31 11:31:34    
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    周围动脉疾病(peripheral artery disease,PAD)已成为威胁人类健康的全球性问题之一。随着人口老龄化及饮食结构改变,其发生率与日俱增。据估计,目前全球有2亿多的PAD患病人群[1]。尽管绝大部分患者是无症状的,但该病的演进会直接造成跛行、静息痛,甚至截肢,严重影响患者的生活质量。

    周围动脉疾病(peripheral artery disease,PAD)已成为威胁人类健康的全球性问题之一。随着人口老龄化及饮食结构改变,其发生率与日俱增。据估计,目前全球有2亿多的PAD患病人群[1]。尽管绝大部分患者是无症状的,但该病的演进会直接造成跛行、静息痛,甚至截肢,严重影响患者的生活质量。365医学网 转载请注明
    针对PAD的治疗,抗血小板药物以及运动锻炼能够有效改善患肢的功能,延长步行距离,提高生活质量,但该方案有赖于患者良好的依从性和执行力。对于下肢严重狭窄甚至闭塞性病变,则需借助于外科方法重建血流通道。传统的内膜剥脱及血管旁路术曾是临床中最为常用的术式,而医疗技术的革新,已然推动该领域进入了更具微创化的腔内治疗时代。经皮腔内球囊扩张(percutaneous transluminal angioplasty, PTA)是该时代的首项代表性技术,迄今仍被作为是治疗PAD股腘及膝下动脉病变的首选方案[2,3]。不足的是,其1年通畅率仅28%~ 37%[4]。腔内支架的出现,明显提高了病变动脉的近、远期通畅率,但与之而来的支架断裂、支架内再狭窄等问题又掣肘了其在该领域中的应用。近年来,药物涂层球囊(drug- coated ballon, DCB)的问世,似乎为PAD腔内治疗燃起新的希望。DCBs负载了抗再狭窄药物,理论上讲,既能够提高靶病变的近远期通畅率,也规避了植入支架的潜在风险。目前在欧美国家已经开展了多项关于DCB治疗PAD的对比性临床研究。本文即对有关DCB的循证医学证据进行总结介绍。365医学网 转载请注明
一、DCB治疗股腘动脉病变365医学网 转载请注明
    股腘动脉是DCB在外周动脉应用的第一个“靶场”,相关的临床试验也开展最多。THUNDER试验最早对DCB与未载药球囊(uncoated ballon,UCB)治疗PAD股腘动脉病变的效果进行了对比[5]。该试验为多中心、前瞻性、随机对照设计,纳入股腘动脉病变的平均长度为74mm,随访6个月后,在再狭窄率、晚期管腔缺失(late lumen loss,LLL)及靶病变血运重建(target leisure revascularization,TLR)率,即二次干预率方面,DCB均明显优于普通球囊。然而,在临床症状(Rutherford分级)及踝肱比改善方面,二者并无统计学差异。同年,Werk等的临床试验也得到相同的结果[6]。值得一提的是,THUNDER试验中还另设一实验组,即将紫杉醇溶于造影剂中,采用普通球囊进行PTA。结果显示该组上述的所有指标并未有优于普通球囊PTA组。究其原因,可能是由于股腘动脉段血管直径较粗,不利于紫杉醇在管腔中的停留。这也提示不同给药途径下药物作用效果存在很大差异性。365医学网 转载请注明
    随后的临床试验纳入了更长范围的病变,随访结果也基本一致,即相对于普通球囊,DCB能够明显降低术后6月~1年的LLL,降低再狭窄率(详见表1)[7,8,9]。在对不同性质病变进一步的前瞻性对照研究显示,新发狭窄性病变采用DCB治疗后12个月的一期通畅率高于对再发狭窄性病变的治疗结果(85% vs 68%,P=0.021),TLR率也低于后者(15% vs 32%,P=0.021),提示DCB对新发狭窄性病变有更好的效果[10]。365医学网 转载请注明
    需要指出的是,以上研究中的DCB主要为Medtronic公司的In Pact Amphirion,其球囊表面紫杉醇浓度为3μg/mm2。而Bard公司的Lutonix DCB负载紫杉醇的浓度相对较低,为2μg/mm2,理论上讲其相关的全身毒性作用也相对更小。LEVANT(Lutonix Paclitaxel- Coated Balloon for the Prevention of Femoropopliteal Restenosis)试验即首次对这款支架的效果进行了对比评价。该试验分两个阶段。Ⅰ期试验以PTA术后6月LLL作为主要研究终点,结果显示DCB组的LLL明显低于UCB组。按照有无植入支架进行的分层分析显示,未植入支架组中,DCB比UCB的LLL降低62%,而支架植入组中,DCB的LLL比UCB降低48%[11]。LEVANTⅡ进一步扩大了病例数,并对DCB的有效性和安全性进行了对比试验。该试验对476例患者随访12个月的结果显示,DCB组的一期通畅率明显高于UCB组(65.25 vs 52.6%,P=0.02),且总体安全率(除外围术期死亡、截肢、肢体再干预及肢体相关性死亡)方面,DCB亦优于后者(83.9% vs 79.0%,P =0.005),但在踝肱比和Rutherford分级改善方面,两者无明显差异[12]。该结果与IN.PACT SFA试验[9]相一致,不同的是,后者使用的DCB为In Pact Admiral。这两项试验纳入标准及人群有着明显差异,而且不同的球囊工艺及药物载体也会直接影响球囊到达靶病变时药物残留浓度,因此尚不能据此推断DCB负载紫杉醇的更佳浓度。365医学网 转载请注明
    除此之外,BIOLUX P-I、PAPID等随机对照试验也陆续开展,以验证新的DCB在处理PAD血管病变中的疗效[13,14]。总体来讲,现有的临床试验所纳入的股腘动脉病变仍相对简单,多属于TASC(Trans-Atlantic Inter- Socity Consensus,泛大西洋学会共识)- A/B级病变。随着腔内技术逐渐向复杂动脉病变的深入,对于TASC—C/D级病变,DCB是否也有很好的表现? 365医学网 转载请注明
    Zeller等[15]通过回顾性研究,对比了DCB与药物洗脱支架(Drug eluting stent,DES)在股腘动脉长段病变(平均长度(194.4±86.3)mm)中的效果。结果显示术后1年再狭窄率及二次干预率,两组之间无统计学差异,说明DCB在股腘动脉TASC-C/D级病变中的效果可能并不劣于DES。但对这个问题的回答,尚需要有更多前瞻性随机对照试验予以证实。365医学网 转载请注明
二、DCB治疗膝下动脉病变365医学网 转载请注明
    DCB在股腘动脉处的表现得到诸多研究的肯定,其应用范围也渐扩展到膝下动脉。Schmidt等[17]通过单中心病例回顾,首次报道了DCB治疗膝下动脉长段、复杂性病变(平均17.6cm,闭塞>60%)的结果。其104例患者中,术后3个月再狭窄率为27.4%,12个月需行TLR比率为17.3%。这两项指标均优于普通球囊PTA(一项关于普通球囊PTA治疗严重肢体缺血膝下动脉病变的meta分析的结果显示,其3个月再狭窄率为68.8%,12个月TLR率为50%[18])。Liistro等[19]的单中心随机对照研究也证实DCB术后12个月再狭窄率及二次干预率均明显低于普通球囊(27% vs 74%,P<0.001;18% vs 43%,P=0.002)。然而,来自多中心、前瞻性、随机对照设计的IN.PACT DEEP试验12个月的随访结果显示,DCB组与普通球囊组的再狭窄率及TLR率并无统计学差异(41.0% vs 35.5%,P=0.609;  9.2% vs 13.1%, P=0.291)[20]。而且在保肢率的对比中,DCB亦未有更优的表现。造成这种结果差异的原因,除了与试验中两组患者病变存在一定差异、各组中足部溃疡或坏疽管理方式存在差别外,不同DCB制作工艺存在差别可能也是重要原因因素。有鉴于此,目前尚不能定论DCB与普通球囊治疗膝下动脉病变的优劣趋势,还需期待更多大规模临床试验予以论证。365医学网 转载请注明
    关于膝下动脉DCB与DES的效果对比,目前仅有IDEAS(Infrapopliteal Drug- Eluting Angioplasty Versus Stenting)试验对此进行了论证。IDEAS对比了IN.PACT Amphirion与DES(包括Boston Scitific的Promus支架、Medtronic的Resolute支架及Cordis的Cypher支架)在处理长段(≥70mm)膝下动脉病变的效果[21]。该研究为单中心随机对照设计,50例患者入组。结果显示DCB组术后即时靶病变残留狭窄率明显高于DES组(24.8±3.5% vs 9.6±2.2%; p<0.0001)。随访6个月后,DCB组再狭窄率亦高于DES组(57.9% vs 28%;P=0.0457),但在保肢率及患者存活率方面,两组并无统计学差别,提示DCB在治疗膝下动脉长段病变中的亦有潜在优势。365医学网 转载请注明
三、小结365医学网 转载请注明
    DCB在治疗PAD股腘动脉病变的效果已获得越来越多临床试验的佐证。对于TASC-A/B级病变,DCB在减少术后6个月甚至1年内的LLL和再狭窄率,以及二次干预率方面,要优于普通球囊,但其中、远期结果,以及在处理TASC-C/D级病变中的潜力尚需进一步的随访及临床试验评估。对于膝下动脉病变,目前尚缺少高证据级别的临床随机对照试验来验证DCB的效果。即便如此,现有的临床研究透露出DCB的潜在优势,已给我们足够的信心去探索其在PAD中更广泛应用。

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参考文献365医学网 转载请注明
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表1.DCB在股腘动脉病变处的临床研究365医学网 转载请注明
 对比组 病例数365医学网 转载请注明
(n) 病变长度(mm) 随访时间(m) 晚期管腔缺失(mm) 再狭窄率 临床症状驱使的靶病变血运重建率 截肢率365医学网 转载请注明
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2008[5] DCB vs UCB vs UCB+溶有紫杉醇的造影剂 48 vs 54 vs 52 75 vs 74 vs 74 6365医学网 转载请注明
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24 0.4 vs 1.7vs 2.2*365医学网 转载请注明
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- 17% vs 44% vs 54%*365医学网 转载请注明
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- 4% vs 37% vs 29%*365医学网 转载请注明
10% vs 48% vs 35%*365医学网 转载请注明
15% vs 52% vs40%* 4%vs0vs4%365医学网 转载请注明
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2008[6] DCB vs UCB 45 vs 42 53 vs 52 6365医学网 转载请注明
24 0.3 vs 0.8*365医学网 转载请注明
- 19% vs 47%*365医学网 转载请注明
17% vs 40% * 7% vs 33%*365医学网 转载请注明
13% vs 50%* 0 vs 2%365医学网 转载请注明
0 vs 2%365医学网 转载请注明
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2012[7] DCB vs UCB 41 vs 44 70 vs 66 6365医学网 转载请注明
12 -0.01 vs 0.65*365医学网 转载请注明
- 8.6% vs32.4%*365医学网 转载请注明
- 7.1% vs 21.4%365医学网 转载请注明
7.1% vs 27.9%* 0 vs 0365医学网 转载请注明
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2013[8] DCB+BMS vs UCB +BMS 53 vs 51 94 vs 96 12 0.86 vs 1.68* 17% vs 47.3%* 17% vs 33.3%* 0 vs 0365医学网 转载请注明
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2015[9] DCB vs UCB 220 vs 111 89.4 vs 88.1 12 - 17.8% vs 47.6%* 2.9% vs 20.6%* 0 vs 0365医学网 转载请注明
Scheinert,et al 2014[11] DCB vs UCB 49 vs 52 80.8 vs 80.2 6365医学网 转载请注明
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24 0.46 vs 1.09*365医学网 转载请注明
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- 28% vs 51%365医学网 转载请注明
33% vs 45%365医学网 转载请注明
43% vs 60% 13% vs 24%365医学网 转载请注明
29% vs 37%365医学网 转载请注明
36% vs 51% 2% vs 0365医学网 转载请注明
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2015[12] DCB vs UCB 316 vs 160 107.9# 12 - 34.8% vs 47.4%* 38.0% vs 37.5% 0.3% vs 0365医学网 转载请注明
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2015[13] DCB vs UCB 30 vs 30 51.4 vs 68.5 6365医学网 转载请注明
12 0.54 vs 1.29*365医学网 转载请注明
- 12.5% vs 50.0%*365医学网 转载请注明
- 4.0% vs 5.9%365医学网 转载请注明
16.0% vs 52.9%* 0 vs 5.6%365医学网 转载请注明
4%vs5.6%365医学网 转载请注明
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2014[15] DCB vs DES 131 vs 97 194.4vs 195.0 12 - 23.9% vs 30.4% 15.6% vs 19.0% -365医学网 转载请注明
* P<0.05;  # 为两组平均病变长度

 

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卫任
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