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急性冠脉综合征患者抗栓治疗相关出血现状及处理
作者:丛洪良[1] 金冬霞[1] 
单位:天津市胸科医院[1]  
文章号:W110893  
2015/12/19 9:34:49    
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摘要:随着抗栓药物在急性冠脉综合征(ACS)患者中的广泛应用,ACS患者临床预后得到显著改善,与此同时,出血风险也相应增加;不同严重程度的出血对临床预后影响不同,大出血显著增加近/远期死亡率,因此出血成为ACS患者抗栓治疗的又一焦点。本文就ACS患者抗栓治疗相关出血的定义、发生率、危险因素、对临床预后的影响,及出血风险评估、优化治疗策略预防出血、出血后的处理等进行综述。

摘要:随着抗栓药物在急性冠脉综合征(ACS)患者中的广泛应用,ACS患者临床预后得到显著改善,与此同时,出血风险也相应增加;不同严重程度的出血对临床预后影响不同,大出血显著增加近/远期死亡率,因此出血成为ACS患者抗栓治疗的又一焦点。本文就ACS患者抗栓治疗相关出血的定义、发生率、危险因素、对临床预后的影响,及出血风险评估、优化治疗策略预防出血、出血后的处理等进行综述。365医学网 转载请注明
关键词:急性冠脉综合征(ACS)  抗血小板  出血  风险评估  365医学网 转载请注明
  近年来抗栓药物的广泛应用,使得急性冠脉综合征(ACS)患者的临床预后显著改善。抗栓药物治疗已成为急性冠脉综合征(ACS)患者治疗的核心,但是抗凝、抗血小板治疗在显著降低ACS患者MACE事件的同时,也增加了出血风险,大出血导致死亡率及再发缺血事件增加。因此深入了解ACS抗栓治疗出血现状,并积极处理出血并发症,在预防缺血的同时规避出血风险已成为临床关注的焦点。365医学网 转载请注明
1.常用出血分级标准365医学网 转载请注明
  对于出血进行分级的目的在于量化出血事件,便于分析和比较。目前出血的定义方法很多,临床上应用最多的有心肌梗死溶栓出血分级(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)[1]、全面应用多策略开通阻塞冠脉出血分级(global use of strategies to open occluded coronary arteries,GUSTO)[2]等,其中GUSTO出血定义基于临床表现,而TIMI分级标准包括实验室指标。所有的这些出血定义随着时间而日趋完善,更加客观地评价出血现状。但是冠脉旁路移植术(CABG)围手术期出血由于涉及到出血和输血的问题,出血分级显得十分困难。由于CABG患者具有较高的出血风险,而ACS患者中行CABG术的比例不同,导致ACS患者出血事件发生率难以客观评估。因此,PLATO及TRITON-TIMI研究将出血分为CABG相关出血及非CABG相关出血。出血定义的多样化,使得临床医生很难了解各种治疗策略与出血的相关性,鉴于此,出血学术研究联合会(BARC) 于2011发布了出血定义标准[3],并建议用于心血管临床试验。365医学网 转载请注明
  1.1 TIMI出血分级标准:365医学网 转载请注明
  (1)大出血:包括颅内出血或血红蛋白浓度降低≥5g/dL或血细胞比容降低≥15%。(2)小出血:可察觉出血,血红蛋白浓度降低≥3g/dl但血细胞比容降低10%-15%;未察觉出血:血红蛋白浓度下降4-5 g/dL ,或血细胞压积降低12% -15 %;(3)微量出血:具有出血的临床征象(包括影像学),且血红蛋白浓度下降<3g/dL或血细胞压积降低<9%。365医学网 转载请注明
  1.2 GUSTO出血分级标准:365医学网 转载请注明
  (1)严重或威胁生命的出血(大出血):包括颅内出血或伴有血流动力学不稳定并需要干预的出血;(2)中度出血:需要输血治疗的出血,但尚未导致血流动力学不稳定;(3)小出血:出血未达到上述标准。365医学网 转载请注明
  1.3 PLATO出血分级标准:365医学网 转载请注明
  (1)致命性大出血:颅内出血,伴有心压塞的心包内出血,由于出血和需要增压剂或手术造成的低血容量性休克或严重低血压,血红蛋白浓度下降>5.0g/dl,或需要 >4 单位红细胞的输血。(2)其他大出血:出血导致临床意义的残疾(如导致永久性失明的眼内出血)或出血相关的血红蛋白水平降低>3g/dl但<5g/dl或需要2-3 单位红细胞输血。(3)小出血:其他尚未达到上述标准且需要医学干预的出血。365医学网 转载请注明
  1.4 BRAC出血分级标准:365医学网 转载请注明
  (1)0型:无出血。(2)1型:非活动性且尚未导致患者就诊的出血。(3)2型:任何明显的活动性出血征象尚未达到3、4、5型标准,但具有以下标准中至少一项:需要非外科的专业医学干预,需要住院或者提高护理等级,需要进一步评估者。(4)3型:3a 明显出血,且与出血相关的血红蛋白下降3-5g/dL或需要输血者;3b:明显出血且出血相关的血红蛋白下降≥5g/dL,出血致心包填塞,需要外科干预的出血(除外口腔、鼻、皮肤及痔疮出血),需要应用静脉血管活性药物的出血;3c 颅内出血(包括椎管内出血,但不包括微出血或转化性出血),由尸检、影像学或腰椎穿刺证实的出血,影响视力的眼内出血。(5)4型,即CABG相关出血:围手术期48h内的颅内出血,为控制出血需要切开以闭合的胸骨,围手术期48小时内需要输全血或浓缩红细胞≥5单位,24小时胸导管引流≥2L;如果CABG相关的出血尚未达到3型出血的严重程度,应视为非出血事件。(6)5型即致命性出血:5a 可能的致命性出血(没有尸检或影像学证据,但临床怀疑的出血);5b 明确的致命性出血 明显出血,或有尸检/影响学证据。365医学网 转载请注明
2.ACS患者抗栓治疗相关出血现状365医学网 转载请注明
  2.1 发生率365医学网 转载请注明
  由于各研究采用的出血定义不同,ACS患者抗栓治疗相关出血的发生率有所不同。有人对ACS患者口服P2Y12抑制剂相关大出血进行了系统评价[4],纳入了2001年到2010年间6项研究,涉及119020患者,包括3项氯吡格雷与安慰剂对照研究,即CURE(氯吡格雷对不稳定心绞痛患者再发缺血事件的预防)[5]、CLARITY-TIMI28(Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 28)[6]、COMMIT(ClOpidogrel Metoprolol in Myocardial Infarction Trial)[7];2项氯吡格雷与新型P2Y12抑制剂普拉格雷(TRITON-TIMI 38)[8]或替格瑞洛(PLATO)[9]对比研究;以及1项氯吡格雷标准剂量与双倍剂量对比研究(CURRENT-OASIS7)[10]。结果显示:接受标准剂量氯吡格雷治疗患者大出血发生率0.6%-11.2%;TRION-TIMI38研究报道接受标准剂量氯吡格雷治疗患者15个月大出血发生率1.8%,不到PLATO研究报道接受标准剂量氯吡格雷治疗患者12个月大出血发生率(11.2%)的1/5(图1)。一项单中心前瞻性研究对PCI成功的ACS患者应用普拉格雷1个月后出血进行研究,结果显示:13.6%的患者发生出血事件,其中令人惊恐的出血(alarming bleeding)占3.7%,内出血占33.3%,滋扰性小出血占63%[11]。365医学网 转载请注明
  对于较为常见的胃肠道出血,ACUITY研究[12]纳入13819名ACS患者,结果显示有178名患者于30天内发生胃肠道出血(发生率为1.3%),其中单纯抗栓治疗的4491名患者中43名发生胃肠道出血(发生率为1.0%)。另有研究显示1996年至2001年美国医学中心住院的ACS患者种,有3%的患者发生临床意义的胃肠道出血[13]。365医学网 转载请注明

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图1. 各临床研究所报道大出血发生率365医学网 转载请注明
  2.2 危险因素365医学网 转载请注明
  ACS患者抗栓治疗相关出血的危险因素很多,涉及患者基础情况及临床治疗等多方面。。GRACE研究[14]纳入24045例ACS患者,发现高龄、女性、出血病史及肾功能不全与出血风险独立相关。CRUSADE研究[15]显示:基础HCT、肌酐清除率、基础心率、基础收缩压、女性、本次充血性心衰表现、原有血管病、糖尿病、高龄、低体重是非ST段抬高型ACS患者大出血的危险因素2011年ESC关于NSTE-ACS指南[16]指出:患者基本情况:高龄(>75岁)、女性、出血史、贫血、糖尿病史、肾功能不全;治疗策略选择:包括抗栓药物选择、穿刺部位(桡动脉与股动脉)、药物剂量及使用时间等是非ST段抬高型ACS患者大出血的危险因素。有研究将ACUITY和 HORIZONS-AMI数据进行合并分析[17],结果显示30天内非CABG相关大出血独立危险因素包括6个患者基本情况:女性、高龄、血肌酐升高、白细胞计数增多、贫血、临床诊断(STEMI和STEMI);以及1个治疗相关因素:肝素+血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂(GPI)或比伐卢定+GPI较比伐卢定单用。此外,对于应用氯吡格雷治疗患者,若具有CYP2C19*17功能性等位基因将通过影响氯吡格雷代谢水平增加血小板抑制功能,从而增加出血风险[18]。365医学网 转载请注明
  2.3 出血与临床预后关系365医学网 转载请注明
  出血对临床预后的影响与出血严重程度及出血部位等相关。有学者将OASIS Registry, OASIS-2 和 CURE研究合并分析[19],对CURE研究中30天预后及OASIS-2和CURE数据中7天预后进行分析发现,出血严重程度与死亡呈“剂量关系”,即出血越严重,死亡风险越高(图2);且初期出血患者30天内死亡风险比无出血者增加5倍。 Rao SV等[20]将PURSUIT、PARAGON A、PARAGON B、 GUSTO IIb四项研究合并分析同样得出:30天及6个月死亡率均随着出血严重程度增加而升高。有研究基于TIMI出血定义进行研究[21],同样显示大出血患者较无出血或小出血患者而言,住院期间及长期(1年)死亡率均明显增加。而小出血可导致1年时MACE发生危险显著增高,并影响患者依从性,导致抗血小板停药率增加[22];研究显示药物洗脱支架(DES)植入后接受双联抗血小板治疗患者85.7%会发生滋扰型(或浅表)出血,而11.1%的患者会提前中断氯吡格雷治疗,而过早停用氯吡格雷对支架内血栓形成具有预测性[16]。ACUITY和HORIZONS-AMI研究合并分析发现非CABG相关性大出血显著增加ACS患者短期(30天)及长期(1年)死亡率[17]。此外,研究显示发生致命出血的部位主要为颅内、胃肠道,其中颅内出血为主要致命出血[23,24],颅内出血患者死亡率高达48%,胃肠道出血患者死亡率为45.3%[23]。365医学网 转载请注明

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图2 CURE研究不同严重程度出血的死亡率Kaplan-Meier 曲线365医学网 转载请注明
3. ACS患者抗栓治疗相关出血的处理策略 365医学网 转载请注明
  3.1 出血风险评估,识别高危人群365医学网 转载请注明
  出血风险评估已经成为ACS治疗指南的重要一环,2011年ESC关于非ST段抬高型ACS指南[16]建议:应用已发表的出血风险评分系统(如CRUSADE)进行出血风险评估(I,B),根据患者特点进行个体化风险评估(I,C)。365医学网 转载请注明
  CRUSADE积分方法[15]确定8个变量可以准确地预测NST-ACS患者出血风险,包括:女性、糖尿病史、原有血管病、心率、收缩压、充血性心衰、基础HCT、肌酐清除率。根据危险因素进行评分,其中积分≤20为极低危组、21-30 低危组、31-40 中危组、41-50 高危组、≥50 极高危组;相对应出血事件发生率分别为3.1%、5.5%、8.6%、11.8%、19.5%。CRUSADE出血评估依据患者基础临床特征对NSTE-ACS患者进行合理危险分层,联合已有的缺血分层方法(如GRACE)可以更好的平衡出血和缺血风险,有效改善临床预后。此外,ACUITY评分适用于所有ACS患者;可预测30天内非CABG相关的严重出血风险。 365医学网 转载请注明
  3.2 优化治疗策略,规避出血风险365医学网 转载请注明
  3.2.1 优化抗栓药物365医学网 转载请注明
  阿司匹林,作为第一个被发现的具有血小板抑制作用的NSAIDs,现广泛应用于ACS患者的抗栓治疗,阿司匹林所致年出血风险为0.13%:其中主要是胃肠道出血(0.12%),颅内出血较少(0.03%)[25];质子泵抑制剂PPI能够减少长期低剂量阿司匹林所致溃疡复发造成的消化道出血[26],因此对于有胃肠道疾病(消化道出血史及消化性溃疡史)的患者可联合使用PPI预防消化道出血。365医学网 转载请注明
  双联抗血小板药物治疗已成为PCI术后患者标准治疗方案。所谓的DAPT,即指阿司匹林和一种P2Y12受体拮抗剂合用,临床上应用较广的是阿司匹林(150-300mg负荷剂量+75-100mg/d ) +氯吡格雷(300-600mg负荷+75mg/d);DAPT还包括阿司匹林与普拉格雷或替格瑞罗的组合。多项研究证实,氯吡格雷实现了PCI患者出血与缺血的平衡;且对于高龄STEMI患者研究显示:与安慰剂相比氯吡格雷75mg/日显著降低老年患者严重血管事件发生危险,但并未增加高出血风险的老年AMI患者大出血事件发生率[27]。CRUDO[28]研究根据肾功能进行分析,结果显示肾功能降低的ACS患者,应用氯吡格雷治疗出血风险并无升高。CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损,该研究对肾功能不全NSTE-ACS患者进行进一步分析发现:氯吡格雷治疗使肾功能不全患者均有不同程度的获益[29]。365医学网 转载请注明
  TRITON-TIMI 38研究[30]显示:与氯吡格雷组相比,普拉格雷组的30 d内主要终点事件(心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)风险明显降低大19%,且这一效果持续到PCI术后15个月;支架血栓形成在普拉格雷组也有所下降;虽然普拉格雷组出血风险升高,但临床净获益优于氯吡格雷。研究进一步[7]指出,与氯吡格雷相比,普拉格雷显著增加非CABG相关TIMI大出血风险(主要安全终点)达32%,包括危及生命、致命性出血等;对有脑血管疾病的患者,普拉格雷显著有害;对年龄>75岁、体重<60kg的患者,普拉格雷治疗没有带来净获益。PLATO 研究[9]表明,接受PCI 的UA/NSTEMI 患者,替格瑞洛组主要终点发生率和总死亡率显著降低,总出血发生率相似;但替格瑞洛显著增加非CABG相关大出血风险达19-25%,并增加颅内出血(包括致死性);亚组分析显示最初保守治疗的患者,无论最终采取何种治疗策略,替格瑞洛与氯吡格雷相比均获益。365医学网 转载请注明
  2013年抗血小板治疗中国专家共识推荐:对于ACS患者抗血小板治疗时,在使用阿司匹林的基础上,除氯吡格雷外,可根据出血风险选择联合应用新型P2Y12受体抑制剂。UA/NSTEMI:(1)对所有缺血事件中、高危(例如肌钙蛋白水平升高)而无出血高风险的患者,替格瑞洛180 mg 负荷剂量后,90 mg  2次/d 维持;(2)在年龄≤75 岁且无卒中或短暂性脑缺血发作(Tn)病史等高出血风险的患者,普拉格雷60 mg 负荷剂量后,继续10 mg/d 维持。STEMI:(1)对拟行直接PCI 而无出血高风险的患者,替格瑞洛180 mg 负荷后,90 mg  2次/d 维持;(2)在年龄≤75 岁、无卒中或T 队病史等高出血风险且拟行直接PCI 的患者,用普拉格雷60 mg 负荷剂量后,10 mg/d 维持。无论置入BMS 或是DES,普拉格雷、替格瑞洛与阿司匹林联合抗血小板治疗时间最好持续12 个月。365医学网 转载请注明
  对于高危人群用药应选择相对安全的抗栓药物,适当调整剂量,并注意监测凝血常规、血常规、血压等指标,避免发生出血事件。365医学网 转载请注明
  3.2.2 再血管化治疗方式的优化365医学网 转载请注明
  介入治疗时尤其注意血管通路的选择,尽量缩短手术时间,应用血管缝合装置,如果条件允许可以选择桡动脉入路也能减少出血风险。对于高危出血人群,可选择裸金属支架减少术后抗栓药物使用时间。对于左主干、三支病变包括前降支远端闭塞需要行CABG的患者,需要注意其是否接受了抗血小板药物治疗;对于DAPT或三联抗血小板患者,早期CABG是相对禁忌,手术过程中需要专业外科技术尽量减少或避免出血。一般术前停用噻吩吡啶5天以上。对于尚未超出噻吩吡啶洗脱期,需要急诊外科手术的患者,需要采用非体外循环下CABG或尽量缩小心肺替代循环、血液回收技术、输注血小板等尽量较少出血风险、出血量,避免合并症[16]。365医学网 转载请注明
  3.3 及早发现出血,谨慎调整方案365医学网 转载请注明
  对于使用抗栓药物的ACS患者,尤其是高出血风险者,应该注意其血压、心率、尿便颜色变化,并注意监测血液学指标,及早发现出血。一旦发现出血,应当谨慎调整治疗方案。   2011年ESC血栓工作组关于ACS和PCI相关出血推荐:(1)小出血,除非持续性,一般不需要停药(I C);(2)大出血,如胃肠道、腹膜后、颅内及其他严重失血,如果必要的干预不能控制出血,则需要中断或中和抗血小板或抗凝治疗;如果局部干预能够完全控制出血,抗栓治疗则不必中断;中断抗栓治疗时要权衡其缺血事件风险,尤其是对于支架植入术后患者(I C)。(3)输血可使临床结局恶化,所以个体化评估后才能考虑。对于血流动力学稳定、没有明显出血症状、HCT>25%、HGB>8g/dL的患者不考虑输血(I,C)。对于CABG相关出血,根据严重程度,可以输血或静脉应用血管活性药物,必要时需要外科手术干预。365医学网 转载请注明
4.总结365医学网 转载请注明
  目前多种抗栓药物联合介入诊疗已经成为ACS患者管理策略,现有临床数据表明这些治疗方式都可能一定程度上导致出血副作用。但是目前出血分级标准多样化、报道元素多样化,导致临床工作者无法准确地对患者出血风险进行评估并积极预防,因此迫切需要标准化的出血定义及评估系统。出血影响患者预后,增加近期或远期死亡率,因此出血并发症成为重要的临床事件,因此需要临床工作者加强对ACS抗栓治疗相关出血的认识,识别高危人群,积极有效地做好个体化的预防和治疗。

参考文献:365医学网 转载请注明
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作者简介
丛洪良
单位:天津市胸科医院
简介:  丛洪良 医学博士 教授/主任医师,博士生导师,天津市心血管病研究所所长;天津市胸科医院心脏科主任
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