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比伐卢定在ACS患者冠脉介入治疗过程中的应用--读比伐卢定的有关试验
作者:李曦铭[1] 丛洪良[1] 
单位:天津市胸科医院[1]  
文章号:W110898  
2015/12/19 10:41:44    
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  冠状动脉介入治疗对于急性冠状动脉综合征(ACS)患者是开通狭窄血管、明显改善预后的重要治疗手段,围术期抗栓策略也是手术成功的重要因素,决定着经皮冠状动脉介入术(PCI)的短期和长期预后。抗栓治疗在减少缺血的同时也增加了出血风险,一旦发生出血必然降低再灌注治疗的获益。新型抗凝药物比伐卢定(bivalirudin)是凝血酶的直接和特异性抑制剂,在抗凝同时,较肝素显著减少出血风险。本文就比伐卢定对ACS患者PCI治疗时的临床应用做一综述。

  冠状动脉介入治疗对于急性冠状动脉综合征(ACS)患者是开通狭窄血管、明显改善预后的重要治疗手段,围术期抗栓策略也是手术成功的重要因素,决定着经皮冠状动脉介入术(PCI)的短期和长期预后。抗栓治疗在减少缺血的同时也增加了出血风险,一旦发生出血必然降低再灌注治疗的获益。新型抗凝药物比伐卢定(bivalirudin)是凝血酶的直接和特异性抑制剂,在抗凝同时,较肝素显著减少出血风险。本文就比伐卢定对ACS患者PCI治疗时的临床应用做一综述。365医学网 转载请注明
1.比伐卢定药理学特点365医学网 转载请注明
  新型抗凝药物比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的多肽,相对分子量为2180。其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段,但与水蛭素不同,比伐卢定与凝血酶的结合是可逆的。比伐卢定不依赖于抗凝血酶Ⅳ、肝素辅因子Ⅱ等,而是凝血酶直接的、特异性的抑制剂。其通过与血栓上或游离的凝血酶的催化位点和阴离子外围识别位点特异性结合发挥直接抑制作用。凝血酶是凝血反应中的核心物质,凝血酶能够水解纤维蛋白原生产纤维蛋白单挑;激活凝血因子ⅩⅢ;促进纤维蛋白交联形成稳定血栓的共价结构。同时凝血酶激活凝血因子Ⅴ、Ⅶ;激活血小板,促进血小板聚集和颗粒释放。同时凝血酶也可通过水解比伐卢定多肽顺序中的Arg3和Pro4之间的肽键,使其失活,因此比伐卢定对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的,停药后出血风险较小,比伐卢定可延长正常人血浆活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT),比伐卢定经静脉“弹丸式”注射可在2min即可达到峰浓度;且其抗凝作用时间短暂,呈线性药代动力学,若开始以0.75mg/kg的速度静脉推注,再以1.75mg/kg/h维持输液后,大约于输液停止后1h返回到基线,其抗凝效果可以预测,无需经常调整剂量。对于肾功能正常者其半衰期为25min(UFH半衰期为60-90min),上述凝血参数可在短期(治疗结束后1-2h)内恢复正常,所以比伐卢定在使用中具有良好的可控性。其清除主要依靠肾脏排出和蛋白水解,故与肾小球滤过率(GFR) 密切相关,轻微肾功能损伤不影响其清除,肾功能中重度损伤(GFR:<60ml/min)的患者其清除率下降约20%,透析患者下降低约80%,所以肾功能损伤的病人在用药时,应适当减量并监测活化凝血时间(ACT)。鉴于比伐卢定上述特点,其在需要进行冠脉介入治疗的高危出血患者群如高龄、女性、低体重、肾功能不全的患者及预计血栓风险较高的患者如桥血管病变、需要多个支架的复杂PCI术患者中应用较肝素具有更明显的优势。365医学网 转载请注明
  既往研究早期的BAT、REPLACE-2、ISAR-REACT-3等众多研究均表明与肝素相比,比伐卢定能够显著降低出血风险,提升PCI围术期安全性;此外,比伐卢定超越肝素的另一个主要安全优势是比伐卢定没有肝素诱导的血小板减少症(HIT)和HIT-血栓形成综合征风险;且ACCF/AHA/SCAI发布的《经皮冠状动脉介入治疗指南》建议,HIT的病人可应用比伐卢定或阿加曲班替代肝素(I B)。365医学网 转载请注明
2.比伐卢定对于ACS患者抗凝安全性365医学网 转载请注明
  Stone于2007年发表的ACUITY研究[1],共入选来自17个国家13819名中高危的非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者。随机分为3个非盲治疗组:UFH或LWMH与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)联用组,比伐卢定与GPI联用组以及单用比伐卢定治疗组,主要终点事件包括30天内死亡,心梗及计划外的血运重建和主要出血事件。1年随访结果表明:与UFH与GPI联用组相比,单独应用比伐卢定组出血事件降低47%(3.0% 比5.7%,P<0.001),而缺血性事件发生率无差异(7.8% 比7.3%,P=0.32),总临床终点(缺血性或严重出血事件的总和)发生率差异显著(10.1% 比11.7%,P=0.015)。虽然ACUITY试验研究了中至高危的ACS患者,但大约70%的患者没有发生过严重心肌梗塞,超过60%的患者没有经过PCI,缺乏针对高危ACS患者的研究。大型双盲ISAR-REACT-3研究收纳了4570例稳定或不稳定型心绞痛患者,随机分为比伐卢定或UFH组,主要终点无显著差异,比伐卢定组30d严重及轻度出血发生率显著较低[(3.1%vs 4.6%,p=0.008)和(6.8%vs 9.9%,p=0.0001)]。365医学网 转载请注明
  ISAR-REACT-4试验[2]随机抽取了1721例高危非ST段抬高型心肌梗塞患者,分为UFH+阿昔单抗以及比伐卢定组,主要复合终点无显著差异,大出血率比伐卢定组为2.6%,低于UFH+阿昔单抗组的4.6%。其亚组首次探讨检测该类患者血小板预后价值,发现比伐卢定组中,氯吡格雷治疗时血小板反应性高的患者主要终点发生率为22%,而血小板反应性低的患者仅为5%(p<0.0001);对于随机接受UFH+阿昔单抗治疗组,血小板反应性不影响治疗结果(p=0.43)。该研究首次提出血小板反应性的高低可能决定抗栓治疗策略,血小板功能评价可以帮助调整PCI抗栓治疗。另外比伐卢定序贯治疗引起的22%血小板高反应性发生率可能通过更强的潜在的P2Y12受体拮抗剂进行抑制,也提示对于此类患者肯能需要联用阿昔单抗;鉴于此,推测三代噻吩吡啶类普拉格雷或非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛或许可用于此类患者。此外,对于应用比伐卢定的STEMI患者,是否前期需要适量的P2Y12受体拮抗剂治疗,有研究显示氯吡格雷负荷剂量600mg组较300mg组,PCI术后早期缺血风险有所降低。因此,提示对于接受比伐卢定抗凝的ACS患者,术前需要应用适量的P2Y12受体拮抗剂以便PCI操作时达到P2Y12受体拮抗的最佳状态。365医学网 转载请注明
    2008年HORIZONS-AMI研究[3]是一项前瞻性、开放、多中心的随机研究,纳入3602例急性ST抬高心梗行直接PCI的患者,随机分为UFH与GPI联用组和单用比伐卢定组其研究结果为30 天及1 年的大出血以及不良反应事件单用比伐卢定组均显著降低。2011年HORIZONS-AMI研究公布其3年的随访结果,比伐卢定优势仍然显著(单用比伐卢定比UFH联用GPI组心源性死亡:2.9%比5.1%,P=0.001;严重出血:6.9%比10.5%,P=0.0001)。EUROMAX研究[4]入选2198例STEMI行直接PCI的患者,随机分为比伐卢定组和UFH联用GPI组,其结果为比伐卢定能够降低30天内出血事件发生率(2.6%比6.0%,P<0.001),但却增加急性支架内血栓形成的风险(1.1%比0.2%,P<0.001)。2014年发表的HEAT-PPCI研究[5],作为一项单中心开放性研究,入选了1829例STEMI接受直接PCI的患者,并将其随机分为肝素治疗组和比伐卢定治疗组,两组均在有指征患者中联用GPI,主要疗效和安全终点分别为术后28天MACE事件(包括全因死亡、脑血管事件、再发心梗、计划外靶病变血运重建)和严重出血。研究结果表明:比卢伐定组发生主要终点事件77例,肝素组49例。比伐卢定组MACE发生率显著高于肝素组(8.7%比5.7%,RR 1.52,95%CI 1.1-2.1,P=0.01),两组主要安全性终点发生率无差异(3.5%比3.1%,P=0.59);比伐卢定组支架内血栓(包括确诊及疑诊者)发生率高于肝素组(3.4%比0.9%,RR 3.91,95%CI 1.6-9.5,P=0.001)。365医学网 转载请注明
  关于比伐卢定与肝素在STEMI患者抗凝安全性的比较,近期CATHETER CARDIO INTE杂志发表了一项meta-分析[6],该研究入选了截止到2014年6月发表的研究,其结果显示:对于STEMI患者,与肝素比较,比伐卢定增加30天内支架内血栓形成,进而增加重复再血管化治疗风险。而伐卢定与肝素相比,对于30天内主要出血事件及全因死亡率没有明显差异(3.93%vs.6.39%,OR 0.63,95%CI [0.39-1.04],P=0.07;3.03%vs.3.38%,OR 0.90,95%CI [0.63-1.29], P=0.57)。365医学网 转载请注明
  对于合并糖尿病的患者,一项关于PCI围手术期接受比伐卢定与肝素联合GPI短期及长期预后的meta-分析[7],入选了4项随机试验,入组5137名患者,研究发现, 30天内主要出血事件和小出血,比伐卢定组均低于肝素组,而MACE、MI、紧急再血管化风险相当。30天内全因死亡率,比伐卢定组低于肝素组(差异无统计学意义),但1年死亡率比伐卢定组远低于肝素组(p=0.04)。365医学网 转载请注明
  2015年3月JAMA杂志刊登了由韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究[8],纳入了我国82家中心自2012年8月至2013年6月共计2194例急性心肌梗死患者,随机将其分为3组:比伐卢定组、UFH组及UFH联用替罗非班组。主要终点事件包括30天内净不良反应(NACE)/(主要心脑血管不良事件)MACCE及出血学术研究联合会(BARC)定义的任何出血事件,另外的安全终点事件为30天及1年HIT、支架内血栓形成及30天内获得性血小板减少症(定义为血小板计数较基础值下降50%或下降超过150×109/L。其结果表明比伐卢定组30天内严重出血发生率显著降低(比伐卢定4.1%,UFH7.5%,UFH+替罗非班12.3%,P<0.001);30天内NACE事件3组有显著差异(比伐卢定8.8%,UFH 13.2%,UFH+替罗非班17%,P<0.001),MACCE事件、HIT和支架内血栓形成无统计学差异,随访1年结果仍然如此。该研究与上述研究实施过程中不同的是所有患者PCI术后继续以1.75 mg/kg/h的速度应用比伐卢定平均3小时。而EUROMAX研究中PCI术后应用高剂量(1.75 mg/kg/h)比伐卢定时间均值为4小时组,急性支架内血栓形成风险与应用肝素组(不论是否联合GPI)相当;且该研究显示新型P2Y12抑制剂普拉格雷或者替格瑞洛、术后延长低剂量(0.25 mg/kg/h)比伐卢定均不能降低急性支架内血栓形成风险。365医学网 转载请注明
3.比伐卢定与抗血小板药物应用桥接问题365医学网 转载请注明
  对于应用氯吡格雷、甚至普拉格雷及替格瑞洛等新型GPI时,如何预防急性支架内血栓形成,Alexopoulos et al等研究[9]显示,对于STEMI患者,普拉格雷和替格瑞洛应用后需要4-6小时的时间延迟才能发挥预期的血小板抑制作用。服用氯吡格雷2h后可抑制血小板聚集,服药5h内对血小板的抑制作用最强;替格瑞洛180 mg负荷剂量给药0.5小时后平均血小板聚集抑制(IPA)达41%,给药2-4小时后达到最大的IPA作用89%。这段时间略微欠缺的抗血小板作用可能影响了较高的急性冠状动脉支架血栓形成发生率;另外,在冠脉狭窄、堵塞以及冠脉内的硬件(导管、 球囊、 支架)引起血液缓慢流动的情况下,前向血流受到阻碍,影响了新鲜血流对比伐卢定的输送,使得在这些冠状动脉节段,凝血酶抑制作用变弱,凝血酶活性再生,可能会形成一个凝血环境,在这种环境下,易导致冠状动脉内血栓形成。鉴于此,对于PCI术前患者,如果可以提前4-6h应用负荷剂量的抗血小板药物;对于PCI术前未接受血小板抑制剂患者,术后无论口服何种抗栓药物,均应继续以1.75 mg/kg/h速度静点比伐卢定以便覆盖急性血栓形成的窗口期(4-6h)。365医学网 转载请注明
4.总结365医学网 转载请注明
  比伐卢定作为一种新型抗凝药物,相比肝素而言,起效快,抗凝效果可预测,且无需密切监测凝血功能,停药后作用持续时间短,且没有HIT风险,具有较好的安全性;对于各类ACS患者(包括高危患者)行PCI过程中,比伐卢定抗凝效果不劣于肝素联合GPI,而且出血风险更低。但应注意比伐卢定与其他抗栓药物的使用桥接问题,避免急性支架内血栓形成。

参考文献:365医学网 转载请注明
[1] Stone GW, White HD, Ohman EM, et al. Bivalirudin in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a subgroup analysis from the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage strategy (ACUITY) trial. Lancet. 2007 Mar 17;369(9565):907-19.365医学网 转载请注明
[2] Schulz S, Kastrati A, Ferenc M, et al. One-year outcomes with abciximab and unfractionated heparin versus bivalirudin during percutaneous coronary interventions in patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction: updated results from the ISAR-REACT 4 trial. EuroIntervention. 2013 22;9(4):430-6.365医学网 转载请注明
[3] Shah A, Feldman DN. Outcome of the HORIZONS-AMI trial: bivalirudin enhances long-term survival in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing angioplasty. Vasc Health Risk Manag. 2012;8:115-23.365医学网 转载请注明
[4] Clemmensen P, Wiberg S, Van´t Hof A, et al. Acute stent thrombosis after primary percutaneous coronary intervention: insights from the EUROMAX trial (European Ambulance Acute Coronary Syndrome Angiography). JACC Cardiovasc Interv. 2015 Jan;8(1 Pt B):214-20.365医学网 转载请注明
[5] Shahzad A, Kemp I, Mars C, et al. Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention (HEAT-PPCI): an open-label, single centre, randomised controlled trial. Lancet. 2014 22;384(9957):1849-58.365医学网 转载请注明
[6] Ferrante G, Valgimigli M, Pagnotta P, Presbitero P. Bivalirudin versus heparin in patients with acute myocardial infarction: A meta-analysis of randomized trials. Catheter Cardiovasc Interv. 2015 Sep 1;86(3):378-89.365医学网 转载请注明
[7] Nairooz R, Sardar P, Amin H, et al. Short- and long-term outcomes in diabetes patients undergoing percutaneous coronary intervention with bivalirudin compared with heparin and glycoprotein IIb/IIIA inhibitors: A meta-analysis of randomized trials. Catheter Cardiovasc Interv. 2015 Sep 1;86(3):364-75.365医学网 转载请注明
[8] Han Y, Guo J, Zheng Y, Zang H, et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trial. JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1336-46.365医学网 转载请注明
[9] D. Alexopoulos, I. Xanthopoulou, V. Gkizas, et al. Randomized assessment of ticagrelor versus prasugrel antiplatelet effects in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction Circ Cardiovasc Interv, 5 (2012), 797–804.

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作者简介
李曦铭
单位:天津市胸科医院
简介:2006年博士毕业于天津医科大学研究生院心血管内科专业。2010年博士后出站于首都医科大学安贞医院。
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