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冠状动脉介入生物可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架植入后6与12个月双重抗血小板治疗比较
作者:韩雅玲[1] 徐波[2] 徐凯[1] 管常东[2] 荆全民[1] 郑强荪[3] 李学奇[4] 赵仙先[5] 王海昌[3] 赵学忠[6] 李晓燕[7] 于鹏飞[8] 臧红云[9] 王志方[10] 曹雪滨[11] 张军[12] 庞文跃[13] 李晶[1] 杨跃进[2] 
单位:沈阳军区总医院[1] 中国医学科学院阜外医院[2] 中国人民解放军空军军医大学唐都医院[3] 哈尔滨医科大学附属第四医院[4] 中国人民解放军海军军医大学附属长海医院[5] 吉林大学第一医院(吉林大学白求恩第一医院)[6] 济南军区总医院[7] 山东省平度市人民医院[8] 解放军463医院[9] 河南省新乡市中心医院[10] 解放军252医院[11] 河北省沧州市中心医院[12] 中国医科大学附属盛京医院(中国医科大学附属第二医院)[13]  
文章号:W111659  
2016/3/7 19:29:58    
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背景---尚无大型随机试验探讨植入生物可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架后最佳双重抗血小板治疗(DAPT)时限的报道。我们旨在报道前瞻性评估Tovoli药物洗脱支架和Firebird药物洗脱支架在冠状动脉血运重建治疗中的安全性和有效性(I-LOVE-IT2)试验的随机亚组结果。 方法和结果---前瞻性非劣效随机I-LOVE-IT 2试验中的1829例生物可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架组患者随机接受6个月(909例)或12个月(920例)DAPT。

背景---尚无大型随机试验探讨植入生物可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架后最佳双重抗血小板治疗(DAPT)时限的报道。我们旨在报道前瞻性评估Tovoli药物洗脱支架和Firebird药物洗脱支架在冠状动脉血运重建治疗中的安全性和有效性(I-LOVE-IT2)试验的随机亚组结果。365医学网 转载请注明
方法和结果---前瞻性非劣效随机I-LOVE-IT 2试验中的1829例生物可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架组患者随机接受6个月(909例)或12个月(920例)DAPT。这一非劣性亚组研究的首要终点为12个月的靶病变失败率(心源性死亡、靶血管性心肌梗死或临床驱动的靶病变再次血运重建的复合终点),主要二级终点为12个月净不良临床和脑血管事件(全因死亡、所有心肌梗死、中风或严重出血[BARC定义≥3型]的复合终点)。6个月DAPT组和12个月DAPT组在12个月随访中靶病变失败率相似(6.8%和5.9%,差异和95%可信区间分别为0.87%[-1.37%~3.11%],非劣性p=0.0065)。进一步18个月的随访提示靶病变失败率、净不良事件和脑血管事件发生率在两组中仍相似(分别为7.5%和6.3%,log-rank p=0.32;7.3%和7.8%,log-rank p=0,60),其他单个终点事件的发生率也相似。365医学网 转载请注明
结论---这一研究表明植入新型生物可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架后6个月DAPT的安全性和有效性不劣于12个月DAPT。365医学网 转载请注明
临床试验注册---URL: http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier: NCT01681381.365医学网 转载请注明
关键词:临床试验 药物洗脱支架 出血 心肌梗死 聚合物365医学网 转载请注明
什么是已知的信息?365医学网 转载请注明
  许多研究未能揭示植入药物洗脱支架后延长双重抗血小板治疗(DAPT)的主要益处365医学网 转载请注明
  药物洗脱支架的具体类型可能影响后续的支架血栓365医学网 转载请注明
  在我们的前瞻性非劣性随机I-LOVE-IT 2试验中,1829例接受生物可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架的患者随机分组接受6个月或12个月DAPT365医学网 转载请注明
什么是该研究增加的信息?365医学网 转载请注明
  该研究提示植入新型生物可降解聚合物涂层雷帕霉素支架后6个月DAPT在安全性和有效性方面不劣于12个月DAPT。365医学网 转载请注明
  18个月随访中明确或可能的支架血栓在6个月和12个月DAPT组均极为罕见365医学网 转载请注明
  18个月净不良临床和脑血管事件的独立预测因素包括年龄≥65岁、糖尿病、急性心肌梗死紧急PCI、外周动脉疾病、左心室射血分数≤40%、高基线SYNTAX评分和病变长度≥20mm365医学网 转载请注明
    与裸金属支架相比,药物洗脱支架(DES)在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中的应用改善了临床预后1,2。然而,DES植入后的晚期支架血栓仍然是一大顾虑3,4。尽管现有指南建议对植入DES患者延长DAPT时限5,6,但最佳DAPT时限仍不清楚。近期有研究验证了DES植入后不同DAPT时限,治理方案从3~12个月至12~30个月不等7-16。但大多数研究结果没有表明延长DAPT的益处,有2项研究结果表明植入1个DES后DAPT延续1年以上(与单用阿司匹林治疗比较),可显著减少支架血栓的风险和主要不良心血管事件13,14。DES的具体类型可能影响后续的支架血栓事件,从这方面考虑,较短的DAPT时限对于新一代薄支架小梁的DES,特别是未应用可牵涉到晚期血管炎症的永久聚合物(DP)17的DES,可能已经足够。迄今为止,比较生物可降解聚合物(BP)涂层DES植入后短期和长期DAPT的数据极其缺乏。另外,DAPT结束后可能的事件发生率也没有被详细研究过。365医学网 转载请注明
    在这项源于更大样本量的评估Tivoli和Firebird DES在冠状动脉血运重建治疗中安全性和有效性试验(I-LOVE-IT 2)BP-DES亚组的前瞻性随机非劣性亚组研究中,我们旨在调查短期(6个月)和标准的长期(12个月)DAPT时限对在PCI过程中接受新型BP-DES患者的临床影响。365医学网 转载请注明
方法365医学网 转载请注明
    本试验是I-LOVE-IT 2试验的预设亚组研究,前者为比较BP涂层雷帕霉素洗脱支架(BP-SES,Tivoli,易生科技,北京,中国)和DP-SES(Firebird 2,微创,上海,中国)的前瞻性、多中心、随机、评估人盲法的非劣性研究。研究支架介绍、总体入选/排除标准、方法和结果之前已有详细介绍18。简而言之,两种支架均为小外径、薄支架杆钴铬合金支架,装载了相似剂量的抗增生药物雷帕霉素。BP-SES的聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物,DP-SES为苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物。研究在中国32个中心入选因稳定性冠状动脉疾病或急性冠脉综合征(ACS)接受PCI治疗的患者,2:1随机分组植入BP-SES或DP-SES。操作细节已在之前进行报告18。随机接受BP-SES的患者组在初次PCI治疗前,额外的再次进行1:1随机,接受6个月或12个月时限的DAPT。除非术者不能成功植入研究支架,研究不允许混合植入其他类型支架。PCI治疗前给予负荷剂量300mg阿司匹林和300mg氯吡格雷。所有患者出院时给予阿司匹林100mg/d(终身应用),和6或12个月的氯吡格雷75mg/d(首次手术后开始)。研究遵从赫尔辛基宣言,研究方案也经各中心研究机构批准。所有患者签署知情同意书。365医学网 转载请注明
终点365医学网 转载请注明
    I-LOVE-IT 2主研究的主要终点为12个月的靶病变失败率(TLF)18,后者为心源性死亡、靶血管性心肌梗死(MI)或临床驱动的靶病变再次血运重建的复合终点。次要终点包括TLF中各项组成部分、器械/病变操作成功率、明确/可能的支架血栓,以及患者源性的复合终点(包括全因死亡、所有MI或任何血运重建)。这些终点事件的定义可参见既往报告18。365医学网 转载请注明
    此项亚组研究的主要终点(有效性终点)同样为12个月的TLF。主要次级终点(安全性终点)为净不良临床和脑血管事件(NACCE),后者为全因死亡、所有MI、中风和严重出血(BARC定义≥3型)的复合终点。本研究同时报告了接受BP-SES患者随机接受6个月或12个月DAPT后的18个月随访结果。所有患者接受1、6、9、12、18、24个月及后续每年一次(至5年)的电话或医院就诊随访。365医学网 转载请注明
统计学分析365医学网 转载请注明
    该亚组研究设计旨在测试1年TLF发生率方面的非劣性。假设每组事件发生率为8.3%,我们设定非劣性界值为3.7%。允许一个双侧0.05的I型错误,针对预设的边际值需要将1754例患者进行1:1随机至少可达到80%的非劣性效力。若允许失访率≤5%,总共需要入选1848例患者。事件差异率95%可信区间上限<3.7%即可达到非劣性目标。365医学网 转载请注明
    分类变量表示为计数和比例,组间差异比较应用卡方或Fisher精确检验。连续性变量表示为平均值±标准差,并应用双样本t检验进行比较。应用Kaplan-Meier方法分析临床终点时间点,组间差异分析应用log-rank检验。选择首次介入治疗后6个月为后续关于所有终点事件界标分析时间点。365医学网 转载请注明
    我们同时也根据年龄、性别、体重指数、糖尿病史、吸烟史、临床表现、多支血管PCI、治疗病变数目、围术期TIMI血流分级、完全闭塞、分叉、参考血管直径和病变长度来分析临床终点。所有分析在DAPT治疗分配和亚组中完成交互验证。365医学网 转载请注明
    除非另外特别说明,双侧p值<0.05被认为表明有统计学意义。统计学分析应用SAS软件完成(版本9.1.3,SAS公司,北卡罗来纳州)。365医学网 转载请注明
结果365医学网 转载请注明
    I-LOVE-IT 2试验中总计1829例纳入BP-DES组的患者随机接受6个月(n=909)和12个月(n=920)DAPT,这部分患者组成了研究人群(图1)。绝大多数患者(98%)按方案仅接受Tivoli BP-DES。仅11例患者(0.6%)失随访。1年的DAPT的实际使用回顾表明方案依从性十分良好,6个月DAPT组中有59例患者(6.6%)继续使用了DAPT直到12个月,同时12个月DAPT组中有3例植入BP-DES后于6个月停止了DAPT。365医学网 转载请注明
    患者和操作的基线特征在两组中匹配良好(表1-3)。经桡动脉入径在6个月DAPT组中为93.0%,12个月DAPT组为92.5%(p=0.71);每例患者支架总长度在6个月和12个月DPAT组分别为41.0±25.1mm和41.2±24.6mm(p=0.87)。365医学网 转载请注明
    6个月(6.8%,61/902)和12个月(5.9%,54/916)DAPT组在1年时TLF发生率的差异为0.87%(95%可信区间:-1.37%~3.11%),表明6个月比较12个月DAPT在非劣性界值为3.7%时的非劣性结果(非劣性p=0.0065),从而达到了我们在统计学方法中设定的非劣性条款。1年至18个月间不良事件的累计发生率可参看表4。在18个月时,6个月和12个月DAPT组TLF发生率亦无差异(7.5%和6.3%,log-rank p=0.32)。18个月的NACCE发生率在两组中也相似(7.9%和7.3%,log-rank p=0.60;图2)。365医学网 转载请注明
    6个月内明确或可能的支架血栓在6个月和12个月DAPT组分别有5例(0.6%)和2例(0.2%,log-rank p=0.25)。所有支架血栓均发生在初次术后6个月内、患者正在应用氯吡格雷时,其中6例发生在PCI术后30天内。在6~18个月的随访中没有新的明确或可能支架血栓发生。所有以上结果在“意向性治疗”分析中保持一致。365医学网 转载请注明
    18个月随访NACCE和TLF发生情况的亚组分析结果在图3中已列出。各亚组中NACCE的发生与DAPT时限无统计学上明显的异质性。ACS患者的临床预后在补充数据表IV中列出。总体来讲,无论是ST段抬高型MI或非ST段抬高型ACS,18个月随访时在NACCE及其单独组成事件上的比较在两组中没有差异。365医学网 转载请注明
    多因素Cox回归分析表明18个月时NACCE的独立预测因素包括年龄≥65岁、糖尿病、急性MI紧急PCI、外周血管疾病、左心室射学分数≤40%、高基线SYNTAX评分和病变长度≥20mm。18个月TLF的独立预测因素包括糖尿病、急性MI紧急PCI、左主干病变和既往中风。严重出血的独立预测因素包括急性MI紧急PCI。365医学网 转载请注明
讨论365医学网 转载请注明
    这一PCI时植入新型BP-DES后关于DAPT时限探讨的前瞻性、多中心、随机试验表明,术后应用6个月时间的DAPT在预设临床复合终点方面不劣于应用12个月DAPT。365医学网 转载请注明
    短期与长期DAPT对接受第一代或第二代DES治疗患者的安全性和有效性已有验证。药物洗脱支架术后氯吡格雷治疗时限(DES-LATE)试验表明,应用12个月DAPT无并发症的患者,额外24个月的DAPT与单纯应用阿司匹林比较不能减少心源性死亡、MI或中风复合终点的风险19。同样的,近期一项研究表明,DES术后若第一年内没有事件发生的患者,延长应用DAPT超过1年并没有益处,相反可能带来坏处20。此外,Xience/Promus比较Cypher对减少支架术后晚期管腔丢失的有效性(EXCELLENT)试验表明,无论是植入依维莫司洗脱支架还是SES,术后6个月DAPT在预防严重心脏不良事件方面不劣于术后12个月DAPT11。另外,支架和药物协同作用以避免PCI术后缺血复发(PRODIGY)试验表明,接受DES和裸金属支架均衡植入的患者,应用6个月DAPT与应用 24个月相比,在死亡、支架血栓、MI或脑血管意外等方面并没有劣效性9。365医学网 转载请注明
    我们的研究与既往DAPT研究相比有两个显著的特点。第一,我们研究中所用的支架是一种钴铬合金平台的新型BP-DES。我们既往已报道了这一BP-DES令人满意的安全性能,其总体支架血栓发生率低21。同样,不同聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架减少再狭窄(ISAR-TEST-3)试验的荟萃分析、不同聚合物涂层莫司类药物洗脱支架(ISAR-TEST-4)试验和永久性与可降解支架涂层洗脱莫司类药物(LEADERS)试验表明,与DP-DES相比,术后1-4年BP-DES明确的极晚期支架血栓发生率显著更低22。我们的研究基于以上相关发现进行设计,并且首次表明了接受BP-DES治疗患者术后应用6个月DAPT的安全性和有效性。第二,大多数入选患者在首次介入治疗时的诊断为ACS,其中4.7%为24小时内的急性MI(包括ST-段抬高型MI和非ST段抬高型MI)。365医学网 转载请注明
    ACS几乎均由腔内血栓或动脉粥样硬化斑块上突发斑块出血、伴随或不伴有血管痉挛所导致23。在ST段抬高型MI中,血栓大多是阻塞性且持续性的。但在不稳定性心绞痛或非ST段抬高型MI中,血栓通常是不完全性且在动态变化中,或者没有血栓。目前美国的专业协会(美国心脏病学院、美国心脏联盟和冠状动脉造影及介入协会)的PCI指南建议ACS患者在PCI术后至少12个月应用12个月的DAPT6。12个月后持续DAPT也可考虑。欧洲心脏协会在其最新的心肌再血管化指南中建议稳定性冠状动脉疾病患者接受新一代DES的PCI术后进行6个月DAPT,而ACS患者无论其血运重建状态或应用何种支架均应接受12个月DAPT(推荐等级I,证据等级A)7。然而,在我们的研究中并没有观察到ACS患者应用12个月DAPT比6个月DAPTA更有优势。因此,我们的研究表明,并非所有ACS患者在接受BP-DES后需要进行12个月DAPT,6个月DAPT对于出血高风险不能耐受6个月以上DAPT的患者可作为一种选择。当然,这些假设需要在将来更大样本量的试验中加以验证。365医学网 转载请注明
    近期一项荟萃分析的结果表明长期DAPT与死亡率增加相关,后者主要由非心血管死亡率风险增加导致24。延长DAPT导致非心血管性死亡风险增加的内在机制仍不得而知。在我们的研究中,12个月DAPT组出血事件发生率在数值上高于6个月DAPT组,这和近期一项大型研究提示延长DAPT可增加中重度出血发生的结果一致13。近期荟萃分析发现,与更长时限的DAPT相比,较短时限DAPT的严重出血率更低,这可能与非心脏死亡率减少有部分关系25,26。最后,DES类型已被证明会影响延长DAPT带来的益处26,本研究应用的BP-DES进一步延展了在这一问题上的临床意义。365医学网 转载请注明
    本研究有一些不足之处。由于相对较低的事件发生率和小研究样本,我们研究的效力不足以发现6个月后两组出血事件上的差异,各亚组的敏感性分析不足以达到统计学效力。第二,我们在首次介入治疗时就随机分组患者,而不是6个月以后。近4%的NACCE和TLF事件发生在围术期。然而,这是一个值得讨论的不足点,因为如果仅随机入选6个月后无事件患者,可导致研究仅针对低风险患者的选择偏差。第三,我们的试验没有应用新一代抗血小板药物,如替格瑞洛或普拉格雷。第四,没有设立安慰剂对照组,导致DAPT方案在3.4%的患者中产生偏移。但这一偏移率极低,并且按“等同于治疗”原则,依照方案分析重新分组这部分患者与意向性治疗分析一致。第五,支持使用Tivoli支架的证据有限,仅来自于这一项研究,因此本研究的结果不能推广到其他生物可降解聚合物涂层DES。最后,当前的社会经济原因使中国稳定性冠状动脉疾病患者更倾向于药物治疗,而不是介入治疗,这也是本研究中稳定性冠状动脉疾病患者入选比例较低(14.7%)的主要原因。365医学网 转载请注明
结论365医学网 转载请注明
    这一针对性的I-LOVE-IT 2 DAPT时限随机亚组研究表明,接受新一代BP-DES植入的患者术后接受6个月DAPT疗效不亚于12个月DAPT。365医学网 转载请注明
资助来源365医学网 转载请注明
    本研究由易生科技(北京,中国)发起,同时接受到中国“十二五计划”国家科技关键R&D项目(2011BAI11B07)和中国“十二五”研究关键计划(2012ZX093016-002)支持。365医学网 转载请注明

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图1 研究患者流程365医学网 转载请注明
    1829例I-LOVE-IT 2试验中接受生物可降解聚合物涂层雷帕霉素洗脱支架(BP-DES)患者随机接受6个月或12个月双重抗血小板治疗(DAPT)。在“等同于治疗”分析中,6个月DAPT组中59例患者持续应用DAPT直到12个月,12个月DAPT组中3例患者植入BP-DES后因其在6个月时过早停止了DAPT被重新分组到6个月DAPT组。365医学网 转载请注明

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图2 意向性治疗基础上的Kaplan-Meier累积事件曲线。365医学网 转载请注明
    列出了6个月(蓝线)及12个月(红线)双重抗血小板治疗(DAPT)组患者在术后18个月随访间累积事件曲线,包括净不良临床和脑血管事件(A),全因死亡(B),心肌梗死(C),中风(D),严重出血(E),和靶病变失败(F)。365医学网 转载请注明

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图3 随访18个月时净不良临床和脑血管事件(NACCE)亚组分析365医学网 转载请注明
    NACCE是全因死亡、所有心肌梗死、中风和严重出血(BARC定义≥3级)的复合终点。CI=可信区间;DAPT=双重抗血小板治疗;PCI=经皮冠状动脉介入治疗365医学网 转载请注明

表1 患者基线特征365医学网 转载请注明
    结果以平均值±标准差,或例数(%)表示。CABG=冠状动脉旁路手术;CAD=冠状动脉疾病;DAPT=双重抗血小板治疗;LVEF=左心室射血分数;NSTEMI=非ST段抬高型心肌梗死;PCI=经皮冠状动脉介入治疗;STEMI=ST段抬高型心肌梗死。365医学网 转载请注明
*计算连续性变量的患者数365医学网 转载请注明
+外周动脉疾病包括下肢动脉疾病、腹主动脉瘤、肾动脉及肠系膜动脉疾病和颅外颈动脉疾病365医学网 转载请注明

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表2 基线造影特征365医学网 转载请注明
    结果以平均值±标准差,或例数(%)表示。复杂病变定义为至少存在以下一种病变特征:无保护左主干、分叉、开口病变、完全闭塞、严重扭曲或成角以及中重度钙化。ACC/AHA=美国心脏学院/美国心脏协会;PCI=经皮冠状动脉介入治疗;QCA=定量冠状动脉造影;TIMI=心肌梗死溶栓;SYNTAX=应用TAXUS进行PCI和心脏手术协同研究365医学网 转载请注明

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表3 操作特征和结果365医学网 转载请注明
    结果以平均值±标准差,或例数(%)表示。DAPT=双重抗血小板治疗;IVUS=血管内超声;OCT=光学断层显像;QCA=定量冠状动脉造影;SYNTAX=应用TAXUS支架进行PCI和心脏手术的协同作用;TIMI=心肌梗死溶栓365医学网 转载请注明

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表4 随访18个月Kaplan-Meier累积事件365医学网 转载请注明
    结果以例数(%)表示。p值计算应用基于所有随访数据的log-rank测试进行。净不良临床和脑血管事件定义为全因死亡、所有MI、中风或严重出血(BARC定义≥3型)的复合终点;靶病变失败定义为心源性死亡、靶血管性心肌梗死或临床驱动的靶病变血运重建的复合终点。BARC=出血学术研究协会;CI-TLR=临床驱动的靶病变血运重建;NACCE=净临床和脑血管事件;TVMI=靶血管性心肌梗死;TVR=靶血管血运重建

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作者简介
韩雅玲
单位:沈阳军区总医院
简介:  中国工程院院士,著名心血管病专家。专业技术一级,主任医师、教授,医学博士,博士生导师,1994年
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