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心力衰竭神经内分泌拮抗治疗
作者:唐其柱[1] 
单位:武汉大学人民医院[1]  
文章号:W111974  
2016/3/29 10:47:09    
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    在过去的三十年内,我们对心血管疾病的认识明显增加,先天性心脏病和心脏瓣膜病发病率逐年降低,高血压和急性冠脉综合征的死亡率显著下降,心律失常的治愈率大幅度提高,心力衰竭是心脏病最后的大战场。几乎所有心血管疾病的终点都是心力衰竭,一旦发生心力衰竭,患者预后极其阴暗。Framingham心脏研究连续40年研究表明指出,一旦发生心力衰竭,男女患者的5年存活率分别为25%和38%,10年存活率男性为11%,女性为21%。
    在过去的三十年内,我们对心血管疾病的认识明显增加,先天性心脏病和心脏瓣膜病发病率逐年降低,高血压和急性冠脉综合征的死亡率显著下降,心律失常的治愈率大幅度提高,心力衰竭是心脏病最后的大战场。几乎所有心血管疾病的终点都是心力衰竭,一旦发生心力衰竭,患者预后极其阴暗。Framingham心脏研究连续40年研究表明指出,一旦发生心力衰竭,男女患者的5年存活率分别为25%和38%,10年存活率男性为11%,女性为21%。因此需要明确心力衰竭治疗的策略,以便于更好的干预心力衰竭。365医学网 转载请注明
    心肌细胞的死亡和神经内分泌系统的过度激活是心衰发病的两个关键过程。急性心肌梗死等可直接导致心肌细胞的死亡,而目前早期PCI可有效减少梗死后心肌的死亡。RAAS激活和交感神经系统过度兴奋会导致神经内分泌系统过度激活。因此,针对RAAS激活和交感神经系统过度兴奋的神经内分泌治疗是心衰有效预防和治疗的基础。365医学网 转载请注明
    心脏受到损伤时可激活RAAS、血管加压素和内皮素等系统以维持心功能,然而长时间的RAAS等激活可导致心肌重构和心力衰竭。这是β受体阻断剂、ACEI和醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的理论依据。目前几乎所有指南都强调多种神经内分泌治疗药物联合使用。ESC心衰指南2012明确主张ACEI或ARB和醛固酮拮抗剂二联应用,强调醛固酮受体拮抗剂的应用。2014中国成人心力衰竭防治指南明确要求ACEI与醛固酮受体拮抗剂联用,因两者联合可进一步降低慢性心衰患者的病死率,故将其定为Ⅰ类,A级证据;并且提倡ACEI、β受体阻滞剂基础上加用醛固酮受体拮抗剂这种治疗“金三角”,提出这应成为射血分数降低的心力衰竭(HF-REF)的基本治疗方案。ACCF/AHA 2013指出,醛固酮拮抗剂及醛固酮受体拮抗剂最大的危险是高血钾,因此金三角疗法适用于血钾<5 mmol/L而且无高血钾病史,血清肌酐<25mg/L或者估计肾小球率过滤>30 ml/(min•1.73m2),然而对于ACEI或者ARB和醛固酮拮抗剂及醛固酮受体拮抗剂的二联应用没有明确建议。365医学网 转载请注明
    为什么要选用联合方案治疗HF-REF呢?ACEI是公认的治疗心衰的基石,是第一种被证实能降低心衰患者病死率的药物,目前循证医学证据积累最多。心衰患者应终身服用(Ⅰ类,A级)。应从小剂量开始,逐渐递增,直至达标,一般每隔1-2周剂量倍增1次。尽管ARB适应证基本与ACEI相同,推荐用于不能耐受ACEI的患者(Ⅰ类,A级),但需要指出的是仅缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦被证实可降低患者死亡率。然而ACEI或ARB并不能抑制醛固酮的作用,会导致醛固酮逃逸现象。因此需要全面的联合治疗治疗方案来遏制心衰的发生发展。365医学网 转载请注明
    ACEI和β受体阻滞剂的联用被称之为"黄金搭档",二者可产生协同效应,使心衰死亡危险性下降。尽早合用,应从小剂量开始。ACEI与ARB联用,目前的临床证据结论存在矛盾,两者能否合用治疗心衰,仍有争论,不良反应率高。ACEI、β受体阻断剂和醛固酮受体拮抗剂的“金三角”疗法,可显著降低HF-REF的病死率(Ⅰ类,A级),安全性较高,有理由成为心衰患者的常规治疗方案。“金三角”疗法的可取之处在于将能够降低患者死亡率的醛固酮拮抗剂纳入其中,同时拮抗了醛固酮促进心脏重构和心肌纤维化发生的效应。ACCF/AHA 2013指出,醛固酮拮抗剂及其醛固酮受体拮抗剂最大的危险是高血钾,因此“金三角”疗法适用于血钾<5 mmol/L而且无高血钾病史,血清肌酐<25mg/L或者估计肾小球率过滤>30 ml/(min•1.73m2)。因此,对于“金三角”的使用应充分考虑以下几种情况:患者是否有醛固酮拮抗剂的使用禁忌证和高钾血症;各种药物是不是从小剂量开始;使用过程中血钾变化;是否有醛固酮拮抗剂副反应存在如男性乳房发育等。365医学网 转载请注明
    “金三角”疗法是不是能够降低射血分数保留的心力衰竭(HF–PEF),目前尚无循证学证据。PET-CHF研究培哚普利治疗老年心力衰竭,纳入标准为年龄≥70岁,EF>40%,存在舒张功能不全的证据,最近6个月内因心力衰竭住院,所有病人随机分组成安慰剂(n=426)和培哚普利组(n=424),平均随访2.2年,主要研究终点为全因死亡率或心力衰竭再住院。结果发现,虽然心衰患者6分钟步行试验及NYHA心功能分级改善,但全因死亡率和心衰入院率没有明显差异。I-PRESERVE研究和CHARM-preserved研究分别用厄贝沙坦和坎地沙坦治疗HF–PEF。I-PRESERVE研究入选老年患者,女性占大多数,与流行病学HF–PEF患者特点相似,虽然患者得到了很好的治疗,但仍有较高的死亡率和心血管发生率,厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定心血管原因住院率。CHARM-preserved研究也可看出坎地沙坦并未降低心血管死亡和因心力衰竭住院率。ALDO-DHF研究用螺内酯治疗HF–PEF,患者平均年龄67±8岁,左室射血分数≥50%,舒张功能障碍,随访1年发现螺内酯治疗1年后6分钟步行试验未见改善,但心脏部分舒张功能改善。TOPCAT研究纳入3445例病人,所有患者年龄≥50岁,来自6个不能同国家地区,心功能Ⅱ-Ⅳ级,有心衰病史或体征或辅助检查结果,左室射血分数≥45%,随访中位数2.9年,发现主要试验终点心血管死亡率、心脏骤停或心力衰竭住院率没有明显差异,但次级试验终点经螺内酯治疗后心力衰竭入院率降低,但试验纳入了6个国家地区的患者,这些患者存在差异,可能带来试验偏差。SENIORS研究和J-DHF研究β受体阻滞剂对HF–PEF的治疗效果,发现全因死亡率和心衰入院率均无明显差异。但需要指出的是,J-DHF研究使用的β阻滞剂剂量较小,而对β阻滞剂对HF–PEF治疗效果的临床试验观察时间及使用剂量对治疗效果有很大影响,延长临床试验观察时间,采用合适剂量的β阻滞剂有望观察到其有效的治疗效果。然而,对于HF–PEF,我们并不是束手无策,最新治疗心衰药物LCZ696除可改善射血分数降低心衰患者临床症状、心源性猝死和全因死亡率外,还能降低射血分数保留患者的NT-proBNP的水平,改善肾功能。365医学网 转载请注明
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作者简介
唐其柱
单位:武汉大学人民医院
简介:  武汉大学人民医院(湖北省人民医院)院长,心血管内科教授、主任医师、博士生导师。中国医师协会心血管
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