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他汀对糖尿病动脉粥样硬化并发症的防治
作者:刘相丽[1] 李广平[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]  
文章号:W112141  
2016/4/11 13:10:33    
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    近几十年来,糖尿病发病率一直在迅猛增长。流行病学调查显示,2010年糖尿病在我国18岁以上成人的发病率为9.7%,比1995年增长3倍。众所周知,糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的重要危险因素,而ASCVD也是糖尿病的主要并发症,二者之间有密切联系。对于如何预防和减少糖尿病患者的ASCVD并发症,现在得到共识的治疗措施是他汀类药物。

    近几十年来,糖尿病发病率一直在迅猛增长。流行病学调查显示,2010年糖尿病在我国18岁以上成人的发病率为9.7%,比1995年增长3倍。众所周知,糖尿病是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)的重要危险因素,而ASCVD也是糖尿病的主要并发症,二者之间有密切联系。对于如何预防和减少糖尿病患者的ASCVD并发症,现在得到共识的治疗措施是他汀类药物。随着众多高质量的他汀类药物的临床和基础研究成果的公布,人们对他汀类药物在糖尿病人群中的应用也有了越来越深入的认识,本文拟对此进行综述。365医学网 转载请注明
一、他汀类药物在糖尿病人群中应用的必要性365医学网 转载请注明
1. 糖尿病人群的异常脂代谢365医学网 转载请注明
    糖尿病是一种代谢性疾病,在糖代谢异常的同时往往还存在脂代谢异常,后者在糖尿病人群中显著高于非糖尿病人群。糖尿病患者脂代谢异常的特点是:胰岛素抵抗使得极低密度脂蛋白胆固醇(very low density lipoproten-cholesterol,VLDL-C)、甘油三酯(triglyceide,TG)和载脂蛋白B(apolipoprotein B,apo B)水平升高比较突出;低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoproten-cholesterol,LDL-C)的水平可能不高,但是其中具有强致动脉粥样硬化作用的小而致密低密度脂蛋白(small-dense low density lipoprotein,sdLDL)所占比例显著升高,也就是说在相同LDL-C水平下糖尿病患者体内的LDL-C与非糖尿病患者相比致动脉粥样硬化作用更强;高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平降低。此外,高血糖能够增加人体内的氧化应激、激活与炎性因子合成密切相关的核因子B(nuclear factor B,NF-B),导致血管内皮功能障碍,从而进一步加重动脉粥样硬化病变。糖尿病患者的这种脂代谢特点使其发生ASCVD的可能性是非糖尿病患者的2-4倍,而且多支冠脉病变及严重斑块负荷更为常见。365医学网 转载请注明
    他汀类药物是一种羟甲基戊二酰辅酶A(hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂,1976年被发现、1987年美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)正式批准应用于临床。内源性胆固醇合成的甲羟戊酸途径中,HMG-CoA还原酶起着关键的作用,被称为胆固醇合成的限速酶。他汀类药物对它的抑制能有效地阻断内源性胆固醇的合成。同时他汀类药物还能够在一定程度上降低TG及升高HDL-C,是迄今为止较为全面的一种调脂药物。而且,他汀调脂之外的抗动脉粥样硬化作用(如抗炎、改善内皮功能、抗凝等)更是使其成为治疗糖尿病患者脂质代谢紊乱和ASCVD并发症的不二选择。365医学网 转载请注明
2. 他汀类药物对糖尿病ASCVD并发症的二级预防365医学网 转载请注明
    糖尿病的并发症分为大血管并发症和微血管并发症。ASCVD(包括冠心病、动脉粥样硬化所致的卒中或周围动脉疾病)属于大血管并发症,是糖尿病致残、致死的主要原因。延缓ASCVD的进展、降低由此导致的致残率和死亡率始终是糖尿病治疗的重要目标之一。365医学网 转载请注明
     1994年,4S试验首次指出他汀类药物治疗心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)能够显著降低心血管事件及死亡率,随后400余个他汀临床研究进一步奠定了其在心血管疾病二级预防中不可动摇的基石地位。对这些临床研究的荟萃分析更进一步显示,相对于安慰剂,他汀能够使CVD患者在降低全因死亡、CVD死亡及减少非致死性心肌梗死事件、冠脉血运重建事件等方面全面获益。365医学网 转载请注明
    在4S(1994)、CARE(1996)、LIPID(1998)等临床研究的糖尿病亚组中他汀治疗组与安慰剂组相比能够使心血管事件显著减少,经荟萃分析显示下降28%,但其下降幅度与他汀治疗的非糖尿病组相似。由此可见,糖尿病患者接受他汀类药物治疗,能够与非糖尿病患者一样显著获益,但是似乎并没有获益更多。因此,2013年美国心脏病学会/美国心脏协会(AHA/ACC)《治疗成人血胆固醇降低动脉粥样硬化性心血管病风险指南》(下文简称2013 AHA/ACC指南)从降低ASCVD风险的理念出发,提出无论是否有糖尿病,所有ASCVD患者都要接受高强度他汀治疗。虽然此指南在省略LDL-C治疗目标值、过分依赖循证医学而忽略不同人群的流行病学特征、推荐的ASCVD风险评估公式是否准确等方面备受心血管专业人士的质疑,但是接下来陆续推出的2013年国际动脉粥样硬化学会(IAS)《全球血脂异常诊治建议》(下文简称2013 IAS指南)、2014美国国家脂质协会(NLA)《以患者为中心的血脂异常管理建议》(下文简称2014 NLA指南)均无一例外地强调了他汀类药物在ASCVD二级预防的基石地位。365医学网 转载请注明
    荟萃分析研究显示,对于糖尿病患者,他汀类药物治疗在降低心血管风险、减少心血管事件发生率方面的作用比严格控制血糖更大。因此,糖尿病患者伴随ASCVD,需要有效、严格的血脂管理。2013《中国2型糖尿病防治指南》、2015年美国糖尿病学会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)《2型糖尿病患者高血糖管理:以患者为中心的治疗立场声明》(下文简称2015 ADA/EASD指南)和2015年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学会(AACE/ACE)《临床实践指南:糖尿病综合管理计划》(下文简称2015 AACE/ACE指南)中都明确指出,糖尿病患者伴随ASCVD在生活方式干预的基础上应该立即启动他汀类药物治疗,无论其LDL-C的基线水平如何。如前所述,有些糖尿病患者血脂谱异常的特征可能是高TG、低HDL-C,而LDL-C水平并不高,但是这些患者LDL-C中sdLDL的强致动脉粥样硬化作用仍然需要应用他汀类药物化解,所以他汀类药物还是首选调脂药物。由此可见,无论是循证医学证据,还是国内外权威糖尿病治疗指南,他汀类药物对于糖尿病ASCVD并发症的二级预防都是无可取代的。365医学网 转载请注明
3. 他汀类药物对糖尿病ASCVD并发症的一级预防365医学网 转载请注明
    动脉粥样硬化在人体内发生、发展直至引发相应症状并且造成严重危害需要经历一个漫长的演变过程,其启动时间甚至可以追朔到儿童时期,因此理论上他汀对抗动脉粥样硬化的治疗应该在ASCVD出现之前的更早时期开始,即ASCVD的一级预防。大规模临床试验证实,无论研究对象的胆固醇处于增高水平(WOSCOPS-1995,MEGA-2006)还是一般水平(ACAPS-1994,AFCAPS/ TexCAPS-1998,ASCOT-2003, JUPITER-2008),他汀均可以显著降低心血管事件的发生率及死亡率。有学者对2008年以前的20个他汀在CVD一级预防中的作用的随机临床试验进行荟萃分析,结论是他汀治疗组全因死亡风险下降7%,心肌梗死风险下降27%,均与非治疗组有显著性差异。365医学网 转载请注明
    糖尿病是ASCVD重要危险因素的事实已经被大家广为接受,既往有糖尿病是陈旧心肌梗死等危症的说法。但是临床研究显示,新发糖尿病的心血管风险较低,不能和陈旧心肌梗死相提并论。只有糖尿病病史在10年以上才能与陈旧心肌梗死在心血管风险上等危。因此,新发糖尿病尽管还没有出现ASCVD并发症,也应该积极进行一级预防,以降低糖尿病进程中的心血管风险。365医学网 转载请注明
    MRC/BHF 心脏保护研究(2003)首次针对糖尿病人群进行他汀治疗的研究,结果显示入选的5963例糖尿病患者无论是否有CVD、无论血脂水平如何,他汀治疗组的心血管事件发生率都有明显下降。随后,CARDS研究成果(2004)的公布使人们对他汀在糖尿病患者的CVD一级预防中的作用提高到一个新的认识水平,被认为是糖尿病防治的一个里程碑。在CARDS研究中,2838例患有糖尿病同时LDL-C处于一般水平的患者在排除CVD后被随机分入他汀治疗组和安慰剂组,平均随访3.9年发现他汀治疗组主要心血管事件发生率与安慰剂组比较下降37%,同时在降低急性冠脉综合征、冠脉血运重建、卒中、全因死亡率等各方面指标中他汀治疗组都具有显著的优势,以致研究者决定提前2年终止此试验研究。365医学网 转载请注明
    关于他汀类药物在糖尿病心血管风险一级预防方面的应用,近2年国内外权威血脂或糖尿病防治指南都无一例外地推荐绝大多数糖尿病患者无论是否伴随ASCVD、无论LDL-C基线水平如何都应该尽早启动他汀类药物治疗,只有年龄<40岁或者>75岁时,需要考察患者有无其它心血管危险因素,评估其心血管风险,然后权衡利弊以决定是否启动他汀治疗。365医学网 转载请注明
二、他汀类药物在糖尿病人群中应用的合理强度365医学网 转载请注明
    早期临床研究奠定了他汀在CVD治疗中的基石地位以后,后续临床研究开始探讨他汀剂量在CVD防治中的作用,这其中包括MIRACL(2001)、PROVE IT(2004)、A-Z(2004)、IDEAL(2005)、TNT(2005)等非常有影响力的临床试验研究。这些研究提示相对于中等强度的他汀治疗,高强度的他汀治疗可以更多地降低LDL-C水平,更有效地预防心血管事件的发生,尤其对心血管事件高危的患者(如糖尿病、急性冠脉综合征等)更是如此。2010年CTT(Cholesterol Treatment Trialists)荟萃分析总结26项大规模应用他汀治疗的随机临床试验进一步确定了LDL-C水平降低与 CVD降低之间有剂量依赖关系, LDL-C每降低1mmol/L,冠心病死亡率下降20%、其它心源性死亡率下降11%、全因死亡率下降10%。365医学网 转载请注明
    现有的7种他汀类药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。它们对LDL-C的降低强度不同,应该根据不同的临床需要进行选择(见表)。365医学网 转载请注明

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    2013 AHA/ACC指南中首次提出将ASCVD风险的高低作为选择他汀类药物强度的唯一标准,建议年龄在40-75岁之间、LDL-C水平在70-189mg/dL之间的糖尿病患者,都需要接受中等强度他汀类药物进行ASCVD一级预防,而如果已经发生ASCVD并发症或者LDL-C水平≥190mg/dL,则需接受高强度他汀类药物治疗。尽管心血管学术界对于这一做法存在很大争议,但在之后的2013 IAS指南、2014 NLA指南、2015 ADA/EASD、2015 AACE/ACE指南中都普遍采纳了血脂管理的核心目标是降低ASCVD风险这一理念。这些指南中对于糖尿病患者的血脂管理,均建议首先进行心血管危险分层,具有较高危险的糖尿病患者(具有0-1个除糖尿病以外的心血管危险因素)接受他汀类药物治疗时的LDL-C目标值为100mg/dL(2.6mmol/L),而具有高或极高风险的糖尿病患者(具有1-2个以上除糖尿病以外的心血管危险因素或ASCVD并发症)接受他汀类药物治疗时的LDL-C目标值为70mg/dL(1.8mmol/L)。这些指南虽然没有明确推荐他汀类药物的治疗强度,但是要达到这些治疗目标值往往需要启动中高强度他汀类药物治疗。2015 ADA/EASD指南沿用2013 ACC/AHA指南的理念,放弃LDL-C治疗目标值,直接根据ASCVD的危险分层推荐糖尿病患者的他汀类药物的治疗强度:(1)年龄<40岁,无除糖尿病以外的其它心血管危险因素(如高血压、吸烟、超重等)不需要应用他汀类药物;有除糖尿病以外的其它心血管危险因素,应用中、高强度他汀类药物;有ASCVD病史,应用高强度他汀类药物。(2)年龄40-75岁,无除糖尿病以外的其它心血管危险因素,应用中等强度他汀类药物;有除糖尿病以外的其它心血管危险因素或有ASCVD病史,应用高强度他汀类药物。(3)年龄>75岁,无除糖尿病以外的其它心血管危险因素,应用中等强度他汀类药物;有除糖尿病以外的其它心血管危险因素,应用中、高强度他汀类药物;有ASCVD病史,应用高强度他汀类药物。365医学网 转载请注明
三、他汀类药物在糖尿病人群中应用的安全性评估365医学网 转载请注明
    如前所述,几乎所有糖尿病人群在ASCVD的一级预防和二级预防中都需要他汀类药物治疗,而且往往启动中、高强度他汀类药物治疗,这就使人们不得不关注他汀类药物的安全问题。365医学网 转载请注明
1. 他汀类药物增加新发糖尿病的风险365医学网 转载请注明
    首先报导他汀类药物增加新发糖尿病风险的是JUPITER研究(2008),但是其立即遭到某些学者的质疑:出现新发糖尿病的他汀组患者具有体重指数(body mass index,BMI)≥30kg/m2、糖化血红蛋白(HbA1C)>6%、空腹血糖受损等糖尿病的危险因素,而没有这些危险因素的他汀组患者新发糖尿病并没有显著增加19, 20。这些新发糖尿病的患者处于糖尿病前期,即使没有应用他汀类药物迟早也会发展为糖尿病,与应用他汀类药物无关,或者他汀只是加速了这个演变进程。然而这种质疑随后被多项研究否定。它们针对既往他汀类药物大规模随机对照临床研究进行荟萃分析显示,他汀治疗组的新发糖尿病例数都显著高于安慰剂组,而且他汀类药物增加新发糖尿病的风险呈剂量依赖性。迄今为止,他汀类药物增加新发糖尿病风险的不良反应已经成为心血管领域的共识。2012年,美国FDA将“他汀类药物增加新发糖尿病、升高HbA1C及空腹血糖水平”写入了他汀类药物安全性一栏。基础实验研究显示,他汀类药物增加糖尿病风险的机制一方面与其抑制胰岛β细胞的Ca2+通道、减少线粒体供能所需的经甲羟戊酸途径合成的辅酶Q10及类异戊二烯等产物有关,由此可以造成胰岛素的分泌减少;另一方面与减少外周靶组织(如脂肪细胞、骨骼肌细胞等)的葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)合成、增加胰岛素抵抗有关,但是其机制究竟为何尚无定论。365医学网 转载请注明
    尽管他汀类药物具有增加新发糖尿病和加重糖尿病的风险,但是这种风险与其使包括糖尿病患者在内的心血管风险高危人群在防治ASCVD方面的获益相比十分渺小,不足以成为应用他汀类药物的障碍。不过,在应用过程中也应该关注患者血糖的变化,尤其对于有糖尿病风险的患者(例如高龄、超重、代谢综合征、糖尿病家族史、缺乏体力锻炼、不良饮食习惯等,有β受体阻滞剂、噻嗪类利尿剂或激素等药物服用史)、糖尿病前期患者或者血糖控制不理想的糖尿病患者更应进行心血管风险评估、慎重权衡利弊后再决定是否启动他汀类药物治疗及应用何等强度的他汀类药物治疗。365医学网 转载请注明
2. 他汀类药物的传统不良反应365医学网 转载请注明
    他汀相关的肌肉损害和肝酶升高是最早引起人们关注的他汀类药物不良反应。他汀相关的肌肉不良反应根据严重程度可分成(1)肌痛:有症状但是肌酸激酶(CK)水平正常;(2)肌病:有症状伴有CK升高但小于10倍正常值上限;(3)横纹肌溶解:有症状而且CK>10倍正常值上限。其中横纹肌溶解是他汀类药物最严重的不良反应,甚至可能导致死亡。肌肉不良反应发生率平均在10.5%左右,横纹肌溶解则非常罕见(约1.6/100,000)。临床研究显示,引起肌肉不良反应的危险因素是:高龄(>80岁)、女性、亚裔种族、低BMI、肌病或肌损害病史、CK升高病史、严重肝肾功能不全、甲状腺机能减退、维生素D缺乏、剧烈运动、大剂量他汀、联合应用经细胞色素P450途径代谢的药物、联合应用其它降脂药物等27。365医学网 转载请注明
    肝脏不良反应主要表现为谷氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高,临床上常出现纳差、腹胀、恶心等症状,但是ALT、AST升高超过3倍正常值上限的人数大约仅占应用他汀患者的0.5-2%,而且值得一提的是,肝酶升高并不意味着肝脏损害。因此美国FDA认为他汀类药物的肝脏不良反应很小,只在启动他汀类药物治疗之前检测患者基线肝功能水平、排除肝脏损害即可,而在应用他汀类药物过程中患者如果没有肝脏损害的症状则无须检测肝功能。365医学网 转载请注明
    在出现他汀相关的肌肉或肝脏不良反应时,在纠正可控危险因素、减量或停药、更换其它他汀类药物等妥善处理后绝大多数不会给患者造成永久性伤害。365医学网 转载请注明
    综上所述,糖尿病人群常常同时伴随脂代谢异常,这也是导致糖尿病ASCVD并发症的重要机制,不论是针对糖尿病ASCVD并发症的一级预防还是二级预防,他汀类药物几乎适用于所有糖尿病人群,在医生指导下正确应用他汀类药物的安全性也得到充分证实。他汀类药物对于糖尿病患者在降低其ASCVD风险方面具有重要价值。

 

 

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作者简介
李广平
单位:天津医科大学第二医院
简介:  博士,教授,博士生导师。   天津医科大学第二医院心脏科主任、大内科主任、天津脏病学研究所所长
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