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生物药PCSK9抑制剂是希望/还是时尚?
作者:廖玉华[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W112255  
2016/4/18 21:48:06    
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    靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的一类新型单克隆抗体药物PCSK9抑制剂于2015年7月相继在美国和欧盟上市,拉开生物制药用于慢性疾病防治的序幕。

    靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)的一类新型单克隆抗体药物PCSK9抑制剂于2015年7月相继在美国和欧盟上市,拉开生物制药用于慢性疾病防治的序幕。365医学网 转载请注明
1. PCSK9抑制剂产生的背景365医学网 转载请注明
    前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)是一个丝氨酸蛋白酶(Seidah et al., 2003),涉及低密度脂蛋白受体(LDLR)水平的调节,PCSK9结合到LDLR,通过胞饮作用转送到细胞溶酶体内,PCSK9靶向LDLR降解,降低肝脏对LDL-C的清除。PCSK9活性在人体内的主要标准是LDL-C的清除,同时也扩展到其他脂蛋白类别的清除。2003年Abifadel等人率先报道PCSK9功能获得型错义突变引起罕见显性遗传性高胆固醇血症,2005年Cohen等人发现PCSK9功能缺失型突变与低血浆LDL-C水平和降低冠心病有关。从此,全球发起PCSK9抑制剂的研究,包括反义核苷酸(ASOs)、小分子干扰RNA(siRNA)、模拟肽和单克隆抗体,生物制药领域开始活跃。PCSK9单克隆抗体相继被几家公司研发,今天我们看到这一类生物药非常安全有效的降低LDL-C和其他脂蛋白成份,显著降低心血管事件。365医学网 转载请注明
2. 如何看待PCSK9抑制剂与他汀类药物 365医学网 转载请注明
    LDL-C是最常见可以改变的引起动脉粥样硬化和心血管事件的主要危险因素,降低LDL-C可以减少心血管事件。LDL-C形成涉及胆固醇和载脂蛋白的代谢,他汀类药物通过抑制胆固醇的合成,降低LDL-C水平;PCSK9抑制剂则通过抑制PCSK9对LDLR的降解,从而促进LDL-C的清除。他汀抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性,减少内源性胆固醇合成,还可以增加肠道胆固醇的吸收和升高血清PCSK9浓度,这样就削弱了他汀类药物降低血液循环中胆固醇的效能。血液中最终测得LDL-C的浓度即为LDL-C经吸收、合成和清除代谢后的净效应值。我们荟萃分析了VOYAGER研究和25项Evolocumab、Alirocumab等2期及部分3期试验资料,3种他汀较大剂量资料汇总26558例患者平均LDL-C降低46.25%,PCSK9mAb组724患者平均 LDL-C降低52.66%,荟萃结果推测PCSK9mAb比他汀类药物能够进一步降低LDL-C(-6.41%),但没有显著性统计学意义,与样本不匹配有关;他汀+ PCSK9mAb组8448名患者平均LDL-C降幅为59.35%,比他汀治疗更有效降低LDL-C(-13.10%),比PCSK9mAb更有效降低LDL-C(-6.69%),二者差别均有统计学意义,见附图。权衡机体的脂质代谢,不论是干预胆固醇合成、吸收或清除,都可能成为调脂治疗的方法,PCSK9单克隆抗体是生物药用于慢性疾病防治的里程碑。365医学网 转载请注明
附图  他汀、PCSK9mAb及PCSK9mAb+他汀联用降低LDL-C的差异365医学网 转载请注明

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3. PCSK9抑制剂未来发展前景365医学网 转载请注明
    PCSK9 抑制剂的其他制剂类型还在研发中。PCSK9单克隆抗体降低LDL-C显著减少心血管事件风险,得到了成功上市,对于严重高胆固醇血症(如家族性高胆固醇血症)、大剂量他汀LDL-C不达标及他汀不耐受等人群,它的主要意义在于填补了他汀的缺陷。PCSK9单克隆抗体还能够有效降低ApoB、non-HDL和LP(a),PCSK9单克隆抗体每两周皮下给药可以增加调脂治疗的依从性,相比他汀对肝酶和肌酶影响小。以上优点标志着PCSK9单克隆抗体与他汀类药相比具有等同或更优的作用。关于PCSK9单克隆抗体的成本及成本效益也需要关注,慢性疾病需要长期治疗。据目前上市披露的药品价格,这款注射剂每年花费1.46万美元,较高的正式定价将允许几家公司提供丰厚的回报,产生竞争激烈的市场,但对医疗支付方面是一个巨大的屏障。PCSK9单克隆抗体是调脂治疗的新希望,但昂贵的医疗费用让它成为时尚,暂时不会影响他汀的临床应用。365医学网 转载请注明
    我们借助荟萃资料进行比较,PCSK9mAb组比他汀组增加6.41%降幅,PCSK9mAb组与他汀+ PCSK9mAb组相差6.69%;而他汀+PCSK9mAb组比他汀组增加13.1%降幅。由此我们推测PCSK9mAb是否会引起内源性胆固醇合成增加或是肠道吸收增加,而他汀中和了内源性胆固醇合成部分,降脂药物对LDL-C清除与合成代谢的相互作用,最终产生LDL-C降低的净效应。对于单药治疗不能达标的患者,应当推荐调脂药物的联合治疗。

 

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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
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