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高血压的生物靶向治疗
作者:廖玉华[1] 
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院[1]  
文章号:W112256  
2016/4/18 21:51:56    
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    高血压是最常见可改变的心血管病(CVD)和死亡的危险因素。中国高血压患病人数为2.7亿,高血压的知晓率(42.6%)、治疗率(34.1%)、控制率(9.3%)及治疗控制率(27.4%)均低,顽固性高血压约10%-15%,发生原因是治疗依从性差或治疗药不能耐受。慢性疾病需要长期治疗,提高治疗率和改善治疗的依从性是高血压防治的难题,探索新型的生物治疗技术,对于改变血脂异常和高血压的治疗现状、降低心脑血管病的患病率和病死率具有重要意义。
    高血压是最常见可改变的心血管病(CVD)和死亡的危险因素。中国高血压患病人数为2.7亿,高血压的知晓率(42.6%)、治疗率(34.1%)、控制率(9.3%)及治疗控制率(27.4%)均低,顽固性高血压约10%-15%,发生原因是治疗依从性差或治疗药不能耐受。慢性疾病需要长期治疗,提高治疗率和改善治疗的依从性是高血压防治的难题,探索新型的生物治疗技术,对于改变血脂异常和高血压的治疗现状、降低心脑血管病的患病率和病死率具有重要意义。365医学网 转载请注明
1、醛固酮合成酶抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂:365医学网 转载请注明
    醛固酮合成酶抑制剂添加治疗155例难治性高血压的研究,前瞻性、随机、双盲、安慰剂与活性药、平行组、多中心、剂量分组比较LCI699治疗难治性高血压的有效性和安全性临床试验,LCI699 1mg QD增加降压4.3mmHg。Finerenone是新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂,其受体选择性大于安体舒通,受体亲和力优于依普利酮。ARTS-HF:Finerenone与eplerenon治疗慢性心衰合并糖尿病和/或慢性肾病,主要终点: 1055例心衰患者Finerenone和eplerenon治疗90天,两组NT-proBNP降低30%以上发生率相似。365医学网 转载请注明
    应用安体舒通在降低难治性高血压患者血压方面是否优于其他降压药——PATHWAY-2研究设计:双盲、随机、安慰剂对照、交叉研究,314例难治性高血压患者分别接受螺内酯、多沙唑嗪 MR、比索洛尔、安慰剂治疗,12周每个治疗周期,被迫调整剂量;第6周时增加给药剂量,周期之间无洗脱期,主要终点:安体舒通vs 安慰剂降压相差-8.70(-9.72, -7.69)mmHg安体舒通VS多沙唑嗪 MR、比索洛尔相差-4mmHg以上,研究提示应用安体舒通显著降低难治性高血压患者的血压,并且优于其他降压药物。365医学网 转载请注明
2、ACE2-Ang(1-7)-Mas受体轴的激活剂:365医学网 转载请注明
    RAS的源头是肾素-前肾素受体,下游主要有两条轴:血管紧张素转换酶(ACE)-血管紧张素II(Ang II)-血管紧张素II 1型受体(AT1R)轴和血管紧张素转换酶2(ACE2)-血管紧张素(1-7)-Mas受体轴,共同发挥对机体血容量和血压的调节作用。Ang II作用于AT2R发挥保护作用;Ang II通过氨基肽酶被降解成AngⅣ,激活胰岛素调控氨基肽酶受体-NF-κB介导产生MCP-1、IL-6、TNF-α、ICAM-1和PAI-1,降低t-PA含量及活性,促进炎症反应及血栓形成。一系列新药如C21- AT2受体激动剂、XNT、DIZE 和rhACE2-ACE2激活剂、HP-β-CD/Ang1-7是Ang1-7类似物、AVE0991-非肽类MAS激动剂、CGEN-856S是肽类MAS激动剂、Alamandine/HPβCD是Mas-相关G蛋白耦联受体D激动剂,这项药物处于临床前已经。365医学网 转载请注明
3、中枢活性氨基肽酶抑制剂365医学网 转载请注明
    脑RAS 的氨基肽酶A和N属于金属蛋白酶,分别涉及 AngII和AngIII的代谢,脑AngIII通过氨基肽酶A产生,氨基肽酶A成为高血压治疗的靶点。特异性选择性氨基肽酶A和N抑制剂分别是EC33和PC18, EC33抑制脑氨基肽酶A活性,阻止脑AngIII形成,使血压正常化数小时,降压涉及两个机制:1)降低血管加压素释放进入血流,增加利尿降低容量负荷,2)降低交感张力从而降低血管阻力。口服氨基肽酶A抑制剂治疗SHR,RB150诱导降压反应与精氨酸加压素释放的抑制有关,其结果是利尿和降低容量负荷,降低交感张力从而降低血管阻力,RB150降低血压不影响系统RAS激活,提示中枢作用的氨基肽酶A抑制剂可以与系统RAS抑制剂联合使用,改善血压控制,降低高血压患者的心血管风险,RB150 进入Ib临床试验。365医学网 转载请注明
4、血管肽酶抑制剂:365医学网 转载请注明
    LCZ696是一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重作用的抑制剂,LCZ696治疗严重高血压患者的第一个临床经验,LCZ696应用400mg治疗8周降低血压35.3/22.1mmHg,脉压13.2mmHg。PARAMETER: LCZ696对主动脉收缩压和脉压的影。研究设计:为期52周的多中心、随机、双盲、活性药物对照研究,旨在评估LCZ696治疗方案对于老年高血压患者中心动脉压和动脉硬化的安全性和疗效,LCZ696(400mg)与奥美沙坦(40mg)相比,LCZ696可以显著降低老年高血压患者的SBP增加Δ-3.8mmHg (p=0.016)和脉压Δ-2.8 mmHg (p=0.013)。LCZ696是化学药物研究的新模式。365医学网 转载请注明
5、先兆子痫治疗新颖的途径:365医学网 转载请注明
    地高辛抗体片段抗原结合(Fab)治疗先兆子痫伴有内源性地高辛样因子患者DEEP试验次要终点分析,研究对象严重先兆子痫患者伴有EDLFs阳性23周-34周妊娠,主要终点:肌酐清除率变化,次要终点:母亲和围产期并发症。结果:与安慰剂比较,DIF治疗先兆子痫伴有内源性地高辛样因子阳性患者肌酐清除率有降低趋势 (-4.5 ± 12.9 vs -53.2 ± 12.6 mL/min; P = .005),DIF降压治疗的应用没有显著降低血压 (41% vs 63%; P = .12)、肺水肿减少(1/17 vs 6/19 women; P = .035)和新生儿心室内出血减少(DIF: 0/17 women vs placebo: 5/19 women; P = .015)。结论:DIF治疗EDLF阳性先兆子痫妇女可以改善母亲和新生儿预后,还需要进行大规模临床试验。365医学网 转载请注明
6、治疗性降压疫苗:365医学网 转载请注明
    高血压需要长期甚至终生治疗,治疗依从性差,成为高血压防治的难题。鉴于生物学治疗的优点,治疗性疫苗成为研究与开发的新技术。针对RAS系统的治疗性疫苗研究:①肾素疫苗:始于1951年,1987年和1990年报道了进一步研究结果,发现全肾素抗原免疫动物后可显著降低动物血压,但却带来肾脏显著的免疫复合物沉积及损害;②AngI及其类似物疫苗:2004年报道的AngI疫苗--PMD3117 由AngI与匙孔血蓝素蛋白化学耦联,能够降低动物血压并引起RAS反馈激活,临床试验结果未能显示出意义;③Ang II疫苗:2007年报道的AngⅡ降压疫苗(CYT006-AngQβ)在Ⅱa期临床试验中显示出良好降压效果和安全性,被认为是极有希望的降压疫苗,但是后续研究发现该疫苗的抗体亲和力及反馈性的Ang II升高等问题限制了其降压作用。365医学网 转载请注明
    AT1R疫苗是廖玉华团队研究的短肽治疗性降压疫苗,2006年发明了针对鼠AT1R的靶向降压疫苗(ATR12181降压疫苗),能够有效降低自发性高血压大鼠(SHRs)的血压并显著逆转靶器官重构,延长其生存期,安全性良好。我们对新型生物靶向治疗载体--噬菌体病毒样颗粒(VLP)进行了成功的构建和改装。我们发明了人AT1R降压疫苗(ATRQβ-001),发现ATRQβ-001疫苗能够有效降低SHRs血压19mmHg[(173±2)mmHg : ( 192±3) mmHg,P = 0.003],降低Ang II诱导高血压小鼠血压35mmHg[(143±4)mmHg : ( 178±6) mmHg,P = 0.005];同时发现ATRQβ-001疫苗不引起循环和局部RAS的反馈激活,调节AT1R作用,相比ARB类药物发挥出更佳的靶器官保护作用。与传统化学药物相比,治疗性降压疫苗1~3个月注射一次,能够长期平稳有效地降压,这一优势将显著改善高血压治疗的依从性和控制率。365医学网 转载请注明
    总之,治疗高血压新靶点化学药物和生物药正在研发,血管肽酶和醛固酮合成酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂进入II/III期临床试验;氨基肽酶A抑制剂、ACE2-Ang(1-7)-Mas轴激动剂、靶向AngII和AT1R的疫苗正在研发;治疗性疫苗成功探索将改善高血压治疗依从性,长期有效控制血压将不是奢求,对于降低冠心病和脑卒中的患病率和病死率具有重要意义。365医学网 转载请注明
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作者简介
廖玉华
单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院
简介:  职称职务:二级教授,主任医师,博士生导师,华中科技大学同济医学院心血管病研究所所长,心内科主任,
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