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从房颤新指南看新型口服抗凝药的选择
作者:杨新春[1] 周旭[1] 
单位:首都医科大学附属北京朝阳医院[1]  
文章号:W113015  
2016/6/2 9:38:34    
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房颤作为一个全球性疾病,卒中是其最常见和灾难性的并发症。近年,国际、国内心血管病和神经内科的相关学会纷纷发表的一系列指南均把抗凝治疗作为中高危房颤患者治疗的基石。长久以来以华法林为基础的口服抗凝治疗是预防房颤患者发生中风的主要措施,对于卒中高危的房颤患者,高龄、高血压、既往卒中等既是卒中的危险因素,又是出血的危险因素,口服抗凝治疗的安全性(严重出血风险)同样不容忽视。

房颤作为一个全球性疾病,卒中是其最常见和灾难性的并发症。近年,国际、国内心血管病和神经内科的相关学会纷纷发表的一系列指南均把抗凝治疗作为中高危房颤患者治疗的基石。长久以来以华法林为基础的口服抗凝治疗是预防房颤患者发生中风的主要措施,对于卒中高危的房颤患者,高龄、高血压、既往卒中等既是卒中的危险因素,又是出血的危险因素,口服抗凝治疗的安全性(严重出血风险)同样不容忽视。所幸,不断问世的新型口服抗凝剂(New Oral Anticoagulant,NOAC)预防房颤血栓栓塞的效力不亚于或优于华法林,而出血风险大大减少,给需要抗凝治疗的高出血风险房颤患者带来了福音,为房颤抗凝治疗提供了更多的选择。

目前常用的NOAC主要包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯(Dabigatran Etexilate)和直接Xa因子抑制剂:阿哌沙班(Apixaban)、利伐沙班(Rivaxaban)、依杜沙班(Edoxaban)。NOAC与华法林相比(表1),服用明显方便,药效可以预测,剂量有效性和安全性得到大规模试验证实,无须抗凝强度监测和频繁的剂量调整。所有NOAC均具有起效快、半衰期短的特点,使其在围手术期使用更加方便。NOAC在预防房颤中风与全身性栓塞疗效上不亚于或优于华法林;而安全性,尤其是出血性卒中的发生明显少于华法林。随着NOAC临床应用证据的不断积累和增加,房颤抗凝指南也纷纷做出相应调整。对于CHA2DS2-VASc评≥1分的非瓣膜性房颤患者,2012 ESC指南推荐进行口服抗凝药物治疗,并且优先推荐NOAC;2014AHA/ACC/HRS 指南把NOAC为抗凝治疗的I 级推荐药物;2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南认为NOAC可作为华法林的替代药物。

对于中高危的非瓣膜病房颤患者,究竟是选择NOAC,还是传统的Vit K拮抗剂华法林,国外学者Lip等研究AFFIRM人群,平均随访3.5年,通过回归分析提出SAMe-TT2R2积分(表2)。他们发现,SAMe-TT2R2积分>2分和INR不稳定,中风/血栓栓塞,出血,死亡等房颤抗凝治疗的不良事件密切相关。而且SAMe-TT2R2积分>2分的患者和SAMe-TT2R2积分0-2分者相比较,抗凝治疗发生上述不良事件的几率具有非常显著的统计学差异。随后一些类似研究也支持SAMe-TT2R2积分升高和房颤患者应用华法林抗凝治疗INR达标时间比率(Time in Therapeutic Rang,TTR)明显相关。故Lip等提出可以将SAMe-TT2R2积分>2分作为非瓣膜病房颤患者抗凝治疗药物选择的重要参考,对于SAMe-TT2R2>2分者推荐选择NOAC,对于SAMe-TT2R20-2分者,可以选择华法林,但应经常检测INR,力争TTR达到70%。若TTR不佳,也应考虑NOAC。对于SAMe-TT2R2评分中“人种”一项,非白人就2分,我国学者在应用此类临床决策工具时可不必拘泥,但也提醒我们在非瓣膜病房颤患者抗凝药物选择中,应充分考虑患者的人文背景对治疗依从性的影响。

由于缺乏不同NOAC间头对头的研究,我们在选择NOAC时,可参考NOAC的药代学特点和有限的循证医学证据,结合患者的合并症,用药史,肝肾功能等临床因素做出相对合理的抗凝选择。Flemming等通过对RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE,ENGAGE-AF等研究进行荟萃分析,对不同NOAC与华法林直接比较,发现NOAC在降低中风/外周血管栓塞,颅内出血,全因死亡等方面优于华法林。与华法林相比,利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班60mg发生心肌梗死更少;依度沙班30mg、阿哌沙班发生消化道出血更少。该研究用Bucher法间接比较了依度沙班与其他NOAC间房颤抗凝疗效的差异。与高剂量依度沙班(30-60mg)相比,阿哌沙班、达比加群110mg的疗效终点、死亡、心肌梗死等安全性终点相似,阿哌沙班出血较少,达比加群150mg发生中风、栓塞、出血性中风更少;利伐沙班主要疗效终点和死亡率相似,但出血更多。与低剂量依度沙班(15-30mg)相比,阿哌沙班发生中风/栓塞更少,但出血增加;达比加群110mg疗效终点相似,但严重出血(消化道出血)增多;达比加群150mg、利伐沙班中风/栓塞更少,但出血增加。另外,一些临床试验资料分析发现,与非亚洲人群的结果不同,在NOAC使用中,亚洲人群消化道的出血并没有比服用华法林人群增加;真实世界的资料与华法林相比,没有发现心肌梗死增加。尽管上述结论源自多个研究间接比较的荟萃结果,也可为我们在临床选择NOAC时提供一些参考。此外,尚要考量的另一方面是不同NOAC的药代学特点,尤其NOAC对肝、肾功能的影响。大部分NOAC经肝脏的细胞色素P450 3A4代谢,或是经P糖蛋白代谢,与经上述途径代谢的药物时合用应注意调整剂量。对于达比加群、依度沙班、利伐沙班等较多通过肾脏排泄的NOAC,用于合并肾功能不全的患者时,同样需要调整剂量。此外,在房颤的真实世界中,合并瓣膜病、冠心病的房颤患者不在少数,对于这些患者,目前应用NOAC仍然缺乏足够的经验和可靠的证据来说明其预防房颤中风和血栓栓塞的有效性和安全性。

总之,抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一,加强高危房颤患者的抗凝治疗是我国当前的重要任务。NOAC的应用和加强房颤患者抗凝管理对改善抗凝治疗有着重要意义。SAMe-TT2R2将有助于非瓣膜病房颤患者选择合理的OAC,尽管缺乏NOACs间头对头的研究,仍可依据NOACs的药代学特点和有限的证据,做出相对合理的抗凝选择。 

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