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冠状动脉慢血流现象与Y综合征
作者:上官文锋[1] 李广平[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]  
文章号:W113024  
2016-6-2 19:53:01    
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  冠状动脉慢血流(coronary slow flow, CSF)现象是指除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素,且冠状动脉造影中没有发现明显病变,却发生血流灌注延迟的现象。随着冠状动脉造影的普及,这种现象逐渐被人熟知,但是对Y综合征的确切发病机制尚不明确,现在我们就此疾病的研究进展做以下综述。1 临床特点CSF现象由Tambe等[1]于1972年首次提出,冠状动脉慢血流现象并不少见,研究[2]发现CSF患者的发病率约为行冠状动脉造影患者人群的1%。

  冠状动脉慢血流(coronary slow flow, CSF)现象是指除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素,且冠状动脉造影中没有发现明显病变,却发生血流灌注延迟的现象。随着冠状动脉造影的普及,这种现象逐渐被人熟知,但是对Y综合征的确切发病机制尚不明确,现在我们就此疾病的研究进展做以下综述。

1 临床特点

CSF现象由Tambe[1]1972年首次提出冠状动脉慢血流现象并不少见,研究2发现CSF患者的发病率约为行冠状动脉造影患者人群的1%。Hawkins等[3]分析了1741例行冠脉造影的连续病例发现,158例冠脉造影正常的患者中96例患者存在CSF现象,男性及肥胖人群发病率高。有人为了更好的区分X综合征而把这种现象称为Y综合征[4]与X综合征不同,CSF常见于男性、吸烟、肥胖或趋向于代谢综合征的患者,临床常表现为静息或混合型心绞痛;而X综合征患者更常见于绝经后女性,临床上常表现为劳累性心绞痛,CSF应该被认为是一种新的疾病[5]

2 病因与发病机制

CSF现象的确切病因与发病机制尚不明确,其发生很可能是多种因素共同作用的结果。其可能病因发病机制有:

2.1微血管病变

研究显示冠状动脉微血管病变可能是导致CSF现象的重要原因。心脏冠状动脉系统分为心外膜下冠状动脉和心肌内微血管。Chilian[6]测量不停跳猫心脏微血管压力发现,40-50%的冠脉阻力来自于直径100-300um的前小动脉血管,在心外膜大血管没有明显狭窄时,微血管是冠脉血流阻力的主要来源,CSF患者心外膜下冠脉无明显狭窄,考虑微血管病变使CSF患者冠脉阻力增加血流变慢Mangieri[7]CSF患者行心肌活检发现,局部细胞水肿,细胞核形态不规则,核浆固缩,而且存在纤维肌性增生、中膜肥大、内膜增生、内皮变性,毛细血管损伤以及微血管管腔变小等微血管病变,提出CSF患者存在微血管病变。Mosseri[8]研究证实CSF患者血管中层肥厚肌内膜增生内皮变性,电子显微镜下可见心肌纤维变性色素沉着病灶,认为CSF患者血管纤维肌性增生、中层过度肥厚使血管内径减少导致功能性阻塞,冠脉阻力增加,进而引起CSF现象。

冠状动脉血流储备(coronary flow reserve, CFR)是指自基础冠状动脉灌注到最大冠状动脉舒张状态时冠状动脉血流增加的幅度,可间接反映冠状动脉无病变患者的微血管功能。有研究[9]显示CSF患者的冠状动脉血流储备显著降低,而且与冠状动脉TIMI血流帧数独立相关,当心肌需氧增加时,冠脉血流却受限不能达到最大,不能满足心肌细胞需求,故CSF患者表现为持续反复的心绞痛症状。以上研究提示CSF的发生与微血管病变密切相关。

2.2 内皮功能障碍

正常功能的内皮通过合成分泌内皮素(ET)、一氧化氮(NO)等多种血管活性物质,调节血管的舒缩,舒缩血管活性物质的相对平衡稳定对维持正常血管内皮功能至关重要。内皮素具有强大的缩血管效应,参与血管张力的调节。Celebi[10]研究发现与对照组相比CSF患者血浆内皮素-1(ET-1)水平明显增高而且与冠状动脉的血流速度呈负相关。Camsarl[11]研究亦发现与健康对照组相比CSF患者静息状态下内皮素-1水平较高,运动平板试验CSF患者ET-1水平较基础水平升高,而健康对照组ET-1水平降低,提出CSF患者存在内皮素-1分泌异常。内皮素-1能介导缩血管效应,使血管平滑肌细胞外基质增加,促进血管重构,激活中性粒细胞对血管内皮的黏附,促进炎性反应,内皮素-1可能通过这些效应在CSF发病中起作用。

一氧化氮是内皮功能中重要的一种递质它是体内最强的内源性血管舒张因子NO在血管内平衡的维持方面起了重要作用。不对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine, ADMA)是一种内源性的NO合成酶的竞争性抑制剂,ADMA可以减少内皮源性NO的合成和生物活性,因此ADMA浓度升高被认为是内皮功能障碍和心血管疾病的标志[12]Arı[13]研究发现,与冠脉血流正常组比较,CSF患者血浆ADMA水平明显升高,ADMA水平与TIMI血流帧数呈明显正相关,ADMACSF的预测因子。Selcuk [14]研究亦发现,与冠脉血流正常患者相比,CSF患者血浆ADMA水平明显升高,L-精氨酸/ADMA比值降低,ADMA水平L-精氨酸/ADMA比值均与TIMI血流帧数密切相关,多因素回归分析显示ADMA水平为CSF患者独立预测因子ET水平增高而NO水平降低使舒缩血管物质失衡,继而引起内皮功能障碍,可能导致CSF的重要原因。

2.3炎症反应

炎症在心血管疾病的发病过程中起了重要作用。Madak[15]入选了82CSF患者,发现CSFCRP较对照组明显升高 ,并且与TIMI帧数呈明显正相关。Li[16]研究发现CSF患者血浆CRP和白介素-60 (IL-60) 水平较正常对照组明显升高,Turhan[17]将血浆可溶解粘附分子,如细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesionmolecule-1, VCAM-1)E选择素(E-selectin)作为评估内皮活化或炎症的指标研究结果显示CSF组血清ICAM-1VCAM-1E选择素水平显著高于对照组,TIMI血流帧数与血浆ICAM-1VCAM-1E-选择素呈正相关,提示内皮活化及炎症可能参与了CSF的发病过程考虑炎症在CSF的发生发展过程中可能起了重要作用。

2.4血小板活性与功能异常

血小板在冠心病的病理生理过程中起了重要作用,血小板平均体积(Mean platelet volume, MPV)是血小板功能参数之一,Sen[18]研究发现,CSFMPV显著高于正常对照组,CSF患者MPV与TIMI血流帧数呈中等程度正相关,回归分析显示MPV为平均TIMI血流帧数的独立预测因子。CSF患者不仅MPV明显高于对照组,SP-选择素水平明显增高,平均TIMI血流帧数MPVSP-选择素呈明显正相关。Gökce[19]入选了24CSF患者,研究显示CSF患者血小板聚集率较对照组增加。提示血小板的活性和功能在CSF的发生发展中起了一定作用。

2.5动脉粥样硬化

早期动脉粥样硬化主要集中在血管壁,并不引起血管腔明显狭窄,常规冠脉造影不敏感,不能有效发现冠脉管腔狭窄。Pekdemir20通过血管内超声发现,CSF患者心外膜血管存在弥漫性钙化和内膜厚度增加,同时血流储备分数减低,而且与TIMI血流帧数呈负相关,支持动脉粥样硬化可能是CSF现象的发病机制。颈动脉内膜中层厚度(CIMT)被认为是全身动脉粥样硬化的早期指标Camsari21研究发现,CSF患者心外膜下冠脉存在广泛的钙化,与对照组相比CSF患者CIMT明显增加,CIMT与冠状动脉内膜中层厚度明显相关,TIMI血流帧数与CIMT及冠脉内膜中层厚度明显相关,表明动脉粥样硬化可能是CSF现象的发病机制。Karakaya[22]研究发现,CSF患者脑循环血流速度较对照组明显降低,提示CSF现象也许是全身循环受损的一个表现。

2.6其他 

胰岛索抵抗表现为机体对胰岛素的敏感性降低。胰岛素抵抗对大血管和微血管都有损害与高血压、冠状动脉粥样硬化等密切相关。Ozcan[23]研究发现CSF患者的空腹血胰岛素水平较正常对照组增高,胰岛素水平与平均TIMI血流帧数密切相关胰岛素抵抗指数稳态模式评估法(Homeostasis model assessment for insulin resistance index, HOMA-IR)是评价胰岛素抵抗的常用指标有研究表明CSF患者HOMA-IR积分高于正常对照组,且HOMA-IR冠脉血流帧数呈正相关。胰岛抵抗会减少NO的生成,从而导致血管舒张功能障碍,造成血管内皮功能受损[24]

高同型半胱氨酸血症对血管内皮细胞有直接毒性作用,Hcy在血浆中可以自身氧化,在巯基氧化过程中产生具有内皮细胞毒性的活性氧产物使内皮细胞功能受损[25]同型半胱氨酸可降低ADMA水解酶的活性,使ADMA体内堆积,高浓度ADMA抑制NO的合成,使内皮功能受损进而引起CSF现象的发生[26]CSF患者同型半胱氨酸水平升高,可损伤血管内皮细胞功能,继而引起CSF现象。

3 临床表现

CSF患者临床表现多样,包括稳定和不稳定心绞痛、非ST抬高性心肌梗死,ST抬高性心肌梗死,非持续性室速,甚至不明原因胸部不适等,CSF患者可常因反复发作性胸痛而就诊于急诊。Yaymaci[27]采用正电子发射心肌显像(SPECT)技术证实83.4%的CSF患者存在心肌缺血Beltrame[28]在除外了性别、年龄、高危因素及心率、血压、血管直径、灌注压和冠脉扩张等因素的影响后发现CSF现象可以导致心肌缺血、急性冠脉综合症甚至急性心肌梗死的发生他们通过测量CSF患者静态和冷压力负荷试验、心肌起搏负荷试验后冠状静脉窦的乳酸浓度和氧饱和度,也证实了CSF患者的确存在心肌缺血。CSF 患者在无心绞痛发作时,静息心电图与冠脉血流正常组比较无明显差异,而发作心绞痛时的心电图异常及运动负荷试验阳性率,CSF 组显著高于冠状动脉血流正常组

4 诊断标准

冠状动脉造影是CSF诊断的最直接有效方法,除外溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、心肌病、瓣膜病等因素,行选择性冠状动脉造影正常或接近正常(狭窄程度<40%),TIMI血流2级以下(需要≥3个心动周期充盈远端血管)或CTFC(corrected TIMI frame count, CTFC)>27帧(30帧/秒)可诊断为CSF。TIMI血流等级为一种半定量判断冠脉血流的方法,为临床所常用,但受观察者主观因素影响较大,不够准确;TIMI血流帧数为一种定量判定冠脉血流的方法,可准确计算造影剂到达冠脉远端所需帧数,精确判断冠脉血流速度。两种方法各有利弊,现行研究中各有采用,目前尚无研究评价何种方法更为优劣。

5 治疗

CSF的发病机制目前尚不明确,治疗还没有定论,可能有效的药物有:

他汀类药物有抗炎、保护内皮细胞功能、抗血小板等多重功效,Cakmak[29]研究发现,辛伐他汀每天40mg治疗6个月后,CSF患者心肌灌注明显改善。Fan[30]入选了91CSF患者,予阿托伐他汀每日20mg 服用8周后发现,冠状动脉血流储备明显改善,并且这个效应与调脂作用无相关性,考虑他汀类药物能改善CSF患者微循环。

钙通道阻滞剂可改善冠脉的微血管舒张功能,由于微血管上钙通道的类型主要以T型钙通道为主,而L型钙通道占少数,所以T型钙通道阻滞剂改善微血管舒张功能可能有效Beltrame[31]研究发现T型钙通道阻滞剂咪拉地尔可显著改善CSF患者TIMI-2血流速度,并且咪拉地尔仅能改善血流速度TIMI-2级的血管血流速度,与安慰剂相比咪拉地尔显著减少心绞痛的发病频率达56%,使心绞痛发作间隔延长,硝酸甘油用量减少,生活质量改善考虑咪拉地尔可有效用于治疗CSFLi [32]将连续入选的有胸痛症状但冠脉造影正常的患者,分为服用地尔硫卓组(90mg bid)与空白对照组,随访6个月发现地尔硫卓组心绞痛发作次数运动试验结果及冠脉血流均较对照组明显改善,两组间心血管事件没有明显差异。

新型的第3β受体阻滞剂奈必洛尔可有效改善CSF患者内皮功能,控制心绞痛症状,降低CRP,改善冠脉血流[33]Akçay [34]入选了32CSF患者及32例冠脉造影正常患者,奈必洛尔治疗6个月后,CSF患者氧化应激指标较基线时明显改善,提示奈必洛尔对CSF患者的治疗可能有益。

双嘧达莫也被用于CSF患者的治疗一项研究入选了25CSF患者,与双嘧达莫75mg ,每日三次治疗1个月,75支冠脉血管中有70支血流恢复到正常,17例患者(68%)典型心绞痛症状消失,余8例患者(32%)心绞痛发作频率下降,双嘧达莫可解除直径小于200um小血管的功能性阻塞,效果明显优于硝酸甘油[35]

6 预后

CSF患者长期反复发作心绞痛症状部分患者会因急性发作心绞痛症状反复入院。一项研究入选了88例造影无明显冠脉狭窄心绞痛患者,随访6-11发现47%的患者症状消失,24%的患者症状无明显变化,29%的病人加重,然而81%CSF患者诉冠脉造影时的胸痛症状与最初症状相似或更重[36] Fragasso[37]采用放射性核素心肌显像技术证实CSF可引起短暂的心肌缺血发作,在长期随访中,微血管性心绞痛的CSF患者较冠脉血流正常者发展为冠心病及急性心肌梗塞的风险增加。而Amasyali等[38]报道了1例20岁年轻男性患者,该患者除吸烟外无其它缺血性心脏病的危险因素,行冠脉造影示存在CSF现象,该患者因心室颤动而猝死。

总之,CSF现象发病机制目前尚不明确,微血管病变、内皮功能障碍、炎症等多种病理机制都参与了CSF的发病过程。CSF患者生活质量受到严重影响,目前尚没有规范的治疗方案、确切疗效的药物,因此,进一步研究CSF现象的病因、发病机制、治疗有重要意义。

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