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心力衰竭与线粒体的动态变化与心血管系统疾病
作者:师文[1] 李广平[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]  
文章号:W113373  
2016/6/24 21:42:08    
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  维持线粒体功能的正常和结构的完整性对于维持细胞正常的生理功能是十分重要的,尤其是对高能量需求的细胞而言。线粒体是心肌细胞内含量最多的细胞器,每天通过氧化磷酸化作用产生6kg ATP,用以维持人体心脏对全身的泵血需求[1],因此,维持线粒体功能正常和结构完整在心肌细胞就中显得尤为重要。除了产生ATP,线粒体还通过整合一系列细胞信号转导途径来调节细胞的死亡与存活;此外,线粒体还是细胞内活性氧(ROS)的主要来源,诱发氧化应激,从而影响细胞的存活与死亡[2]。

  维持线粒体功能的正常和结构的完整性对于维持细胞正常的生理功能是十分重要的,尤其是对高能量需求的细胞而言。线粒体是心肌细胞内含量最多的细胞器,每天通过氧化磷酸化作用产生6kg ATP,用以维持人体心脏对全身的泵血需求[1],因此,维持线粒体功能正常和结构完整在心肌细胞就中显得尤为重要。除了产生ATP,线粒体还通过整合一系列细胞信号转导途径来调节细胞的死亡与存活;此外,线粒体还是细胞内活性氧(ROS)的主要来源,诱发氧化应激,从而影响细胞的存活与死亡[2]。 365医学网 转载请注明
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  线粒体通常被描绘成静态孤立的细胞器,但实际上他们之间相互组合形成高度动态的网络结构,这些错综复杂的网络结构的本质是线粒体之间在不断的进行着融合-分裂的动态变化[3, 4]。在哺乳动物细胞中,调节线粒体融合的蛋白包括被称作线粒体融合蛋白的动力相关GTP酶mfn1和mfn2以及视神经萎缩蛋白1(optic atrophy protein 1, OPA1)。线粒体分裂蛋白(Fis 1)和动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1, DRP1)则参与调节线粒体分裂[4, 5]。 365医学网 转载请注明
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  鉴于成年心肌细胞线粒体的独特性和高度动态性,在各种影响因素作用下,心肌线粒体形态的改变是很复杂的。最近研究表明线粒体动力学的改变与心血管生物学各个方面相关,比如心脏的发育、心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭、Ⅱ型糖尿病和细胞凋亡等。因此,本文就线粒体形态和线粒体分裂融合蛋白改变在心血管细胞和心血管疾病中的作用综述如下。 365医学网 转载请注明
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1.线粒体融合分裂机器 365医学网 转载请注明
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  线粒体是动态的细胞器,通过不断地融合和分裂来适应环境的变化和维持细胞功能[6]。分裂产生颗粒状的线粒体,融合产生管状或网状的线粒体[6]。破坏线粒体分裂导致管网状线粒体形成,而破坏线粒体融合则导致颗粒状线粒体形成,表明线粒体形态的变化是被融合分裂两个对立事件所平衡。控制线粒体融合分裂过程的分子机器是高度管制的,下面就哺乳动物细胞中线粒体融合分裂蛋白结构与功能总结如下。 365医学网 转载请注明
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1.1线粒体融合 365医学网 转载请注明
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  线粒体融合过程包括两个连续的步骤,首先,两个线粒体外膜融合,然后内膜融合。外膜融合由mfn1和mfn2介导,他们是定位于线粒体外膜的动力蛋白相关的GTP酶(dynamin-related GTPases);内膜融合由opa1介导,它有两种形式:整合在内膜上的长型和定位于膜间隙的短型。 365医学网 转载请注明
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  mfn1和mfn2对于线粒体的融合是必须的,缺乏其中任何一个外膜不能融合。此外,这两种蛋白的功能可以相互代替作用,当mfn1表达下降时,线粒体融合障碍可以通过mfn2过表达得以恢复,反之亦然[7, 8]。此外,mfn2还具有其他生理功能,如调节能量代谢[9, 10]、参与线粒体与内质网的连接[11]、还与自噬[12]、细胞死亡[13]有关,更多情况下,mfn2不已一个融合蛋白的角色存在。 365医学网 转载请注明
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  Opa1是位于线粒体内膜上的跨膜蛋白,其氨基末端具有线粒体前导序列(MIS),接着是线粒体加工肽酶切割位点(MPP),跨膜区段(TMS)和几个可变剪接的外显子,接下来是典型的动力蛋白结构域:一个GTPase 结构域,一个中间区,一个脂结合结构域和羧基末端的GED结构域(GTPase effector domain)[14]。opa1有三个以上可选择的外显子剪切位点,即外显子4、5、4b和5a[15],不同组织中经过不同的剪切可形成8种RNA亚型[15, 16]。此外,opa1通过后续的蛋白水解作用,产生长型的opa1和短型的opa1[17]。上述过程具体表现为S2和S3由Yme1L裂解,产生短型opa1(d带);缺乏4b和5b的异构体通常不被切割,形成长型的opa1(a带和b带);当线粒体失去膜电位时,长型未被Yme1L切割时,OMA1金属蛋白酶对opa1的S1位点进行切割,此时a带和b带消失,中间产物c带和最终切割产物e带出现[18, 19]。此外,paraplegin、早老素相关的菱形样蛋白(presenilin-associated rhomboid-like protein, PARL)和AFG3L1也是切割opa1的,并与内膜的重构关系密切[20, 21]。Opa1在融合的时候,长形和短型异构体都是必须的[17],短型积累可以导致自噬的发生[22],但也有人认为只有长型的才起作用。 365医学网 转载请注明
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1.2线粒体分裂 365医学网 转载请注明
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  线粒体分裂过程是线粒体分裂复合体的逐步组装过程[23],由drp1、fis1、线粒体分裂因子(mitochondrial fission factor, MFF)和MiD49、MID51共同完成的[24]。 365医学网 转载请注明
Drp1是dynamin家族的成员之一,在细胞胞浆中主要以二聚体或四聚体形式存在,在线粒体分裂时,转位至线粒体外膜内陷点上后,在线粒体表面形成同源多聚体并装配成环状,然后缢缩线粒体,启动线粒体分裂,最终将一个细胞器分裂为两个独立的实体[23]。降低内源drp1含量除了能抑制线粒体的分裂外,也能导致线粒体的延长和网状结构更为复杂。 365医学网 转载请注明
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  由于drp1缺少线粒体膜定位功能的PH结构域[23],所以drp1在参与线粒体分裂时需要其他蛋白的辅助转位并铆定于线粒体外膜上。哺乳动物线粒体外膜上有4种辅助drp1定位的受体,即fis1[25]、MFF[26, 27]、MID49和MID51[28]。研究表明fis1过表达促进线粒体的分裂,但沉默fis1对drp1转位及线粒体分裂影响很小[29],提示fis1在线粒体分裂中的作用有限。MFF过表达增加drp1转位并促进线粒体分裂,MFF表达水平下降则drp1定位至线粒体减少,并伴有线粒体延长[26, 27],说明MFF在充当drp1受体促进线粒体分裂中的作用更大。MID49和/或MID51沉默会导致线粒体延长[28, 30],但过表达MID49或MID51亦会导致线粒体延长而非分裂[28, 31]。最近的研究发现过表达MID49或MID51会抑制drp1的637位点磷酸化,逆转drp1在此位点的磷酸化抑制则会减少线粒体延长,这可能是过表达MID49或MID51导致线粒体延长的原因,同时也提出一个假设被过表达的MID49或MID51招募至线粒体表面的drp1处于失活状态[30]。总之,MiD49和MID51在线粒体分裂中的作用仍不清楚。 365医学网 转载请注明
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  此外,通过不同的调节蛋白的作用,drp1可以被泛素化[32-35]、磷酸化、SUMO化[36, 37]和去SUMO化[38]等。这些翻译后修饰影响drp1的定位、动态和活力,并因为增强或抑制了drp1介导的线粒体的分裂过程。其中,Drp1可以被细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/cyclinB)磷酸化[39, 40]、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶1α(CaMK1a)[41]和Rho相关卷曲蛋白激酶1(ROCK1)[42]磷酸化,从而刺激线粒体分裂,与此相反,drp1被cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)磷酸化丝氨酸637位点抑制线粒体分裂[39, 43]。此外,drp1丝氨酸637位可被钙调磷酸酶(Calcineurin)去磷酸化,促进转位,从而促进线粒体的分裂[43, 44]。 365医学网 转载请注明
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  总之,线粒体融合与分裂的共同作用维持着线粒体和细胞的稳态。融合使得线粒体内代谢产物、能量、组分、信号分子等得以共享,分裂有利于从线粒体的网络结构中剔除损伤的子代线粒体并通过自噬消除。但是融合过多或分裂过多都会破坏线粒体的稳态并损伤细胞的代谢能力[45]。因此,维持融合分裂循环的平衡是十分必要的。 365医学网 转载请注明
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2.线粒体融合分裂的改变引起心血管细胞异常变化 365医学网 转载请注明
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2.1心肌细胞
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  心肌在无时无刻的收缩舒张用以维持人体心脏对全身的泵血需求,在此过程中线粒体不间断地工作是至关重要的。有趣的是,在心肌细胞不同发育阶段,线粒体的分布和代谢功能是不同的。在早期心脏发育期间,心肌优先通过糖酵解和糖氧化获取能量[46],线粒体在细胞质中呈特征性的网状分布,使得他们能够自由移动[47]。但是,随着心肌细胞的成熟和终末分化,心肌细胞增殖减少,线粒体氧化能力增强,心脏通过脂肪酸的有氧氧化获取能量[47, 48],线粒体主要分布在肌纤维间、肌膜下和核周,活动受到限制[47, 49]。肌纤维间的线粒体大小和形状相对统一,在肌纤维之间纵行排列,位于钙离子释放的地方,为心肌收缩及钙信号转导提供ATP。肌膜下和核周的线粒体排列相对混乱,大小和形态差异较大[50],主要参与代谢产物和离子的转运以及核转录过程[5, 51]。新生心肌细胞的上述特性使其更容易观察和研究线粒体融合分裂的动态过程[52],但是成人心脏中融合分裂蛋白表达更多[16, 53],同时,在扩心病等疾病中巨大线粒体多次被发现[54],所以融合分裂过程在成年心肌组织中更为重要。 365医学网 转载请注明
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  线粒体融合分裂蛋白的改变引起心肌异常变化的证据多来自于动力蛋白功能丧失的研究。Papanicolau等人发现mfn1敲除的小鼠线粒体片段化成颗粒状,心脏功能正常[55];而mfn2敲除的小鼠线粒体增大,从而提高心肌对死亡刺激的耐受力[56];在mfn1/2均敲除的成年小鼠中,线粒体片段化,嵴结构紊乱,并伴有线粒体呼吸功能、自噬以及生物合成的改变,并最终发展为心肌病[57, 58]。此外,Piquereau等人[59]发现在opa1(+/--)小鼠中,线粒体增大,嵴结构紊乱,线粒体通透性转换孔开放延迟、储钙能力增强,心肌对慢性压力负荷的敏感性更高,提示opa1在维持心肌和线粒体形态和功能方面扮演者重要的角色。 365医学网 转载请注明
2.2心肌成纤维细胞 365医学网 转载请注明
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  心肌成纤维细胞是心肌组织中含量最丰富的细胞,大约占细胞总数的60%-70%,具有调节细胞外基质代谢,维持心脏结构和泵功能的作用[60]。心肌成纤维细胞的功能主要是由其分化成的肌成纤维细胞所介导的。与心肌成纤维细胞相比,肌成纤维细胞具有更强的增生、迁移和分泌的能力。此外,在机械牵张、氧环境改变(缺血再灌注损伤)、激素(去甲肾上腺素)、前炎症细胞因子(IL-1、IL-6)和血管活性肽(血管紧张素Ⅱ、内皮素)的刺激下,肌成纤维细胞增殖、迁移并合成分泌细胞外基质蛋白和血管活性肽等多种生物活性分子[60]。 365医学网 转载请注明
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  目前关于心肌成纤维细胞中线粒体动态变化的研究很少。Samant等人[61]发现线粒体脱乙酰酶SIRT3直接与opa1结合,脱去opa1乙酰基并提升其GTPase活性,敲除SIRT3后心肌成纤维细胞线粒体融合减少、膜电位丧失,提示opa1在心肌成纤维细胞线粒体动态变化中有重要作用。鉴于线粒体动态变化在心脏功能和代谢的重要性,进一步研究线粒体动态变化与心肌成纤维细胞、肌成纤维细胞功能的关系是十分必要的。 365医学网 转载请注明
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2.3血管平滑肌细胞 365医学网 转载请注明
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  血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMC)的主要功能是调节血管壁张力,从而调节血压和血流。与心肌细胞不同,血管平滑肌细胞具有高度可塑性,在环境因素刺激下,不同表型之间进行着可逆转化。完全分化或成熟的VSMC呈收缩表型,不易增生、迁移和分泌细胞外基质,通过表达一些特定的收缩蛋白,如平滑肌肌球蛋白重链、α-肌动蛋白和钙调蛋白控制血管的收缩[62]。当血管受损时,收缩表型转化为合成表型并增生、迁移至损伤位点进行修复[63],同时伴有细胞外基质的分泌和其他如波形蛋白、原肌球蛋白4等蛋白的合成[62, 64]。许多因素可以诱导VSMC增生,如血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)[65]、胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1, IGF-1)、血管紧张素Ⅱ和内皮素1[66]。转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)[67]和肝素[68]等则抑制VSMC的增生。 365医学网 转载请注明
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  最近研究发现VSMC的增生与线粒体融合分裂有关。Marsboom等人[69]发现Drp1参与肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)的发病机制,他们在肺动脉高压小鼠模型中发现,肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)过度增生,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)被激活,通过CDK1/cyclinB1途径磷酸化drp1丝氨酸616位点,从而激活drp1介导的线粒体分裂;阻断HIF-1α后,drp1表达下降,线粒体分裂减少,PASMC增生降低。另有研究发现[70]发现在PDGF的作用下,VSMC明显增生,脂肪酸有氧氧化增强,葡萄糖氧化降低,mfn2表达水平下降,线粒体出现片段化改变,但drp1、fis1和opa1蛋白表达水平并未出现明显改变;在使用drp1抑制剂mdivi1抑制线粒体分裂后,PDGF刺激导致的VSMC的增生、葡萄糖氧化下降和脂肪酸有氧氧化的增强被阻断。上述研究都提示线粒体融合分裂在VSMC的增生中起到重要作用。此外,研究发现长时间暴露于O2中可显著升高动脉导管平滑肌细胞(ductus arteriosus smooth muscle cells, DASMC)drp1表达水平,诱导线粒体片段化,从而诱发DASMC代谢的转变,增加耗氧量和氧化代谢;抑制drp1表达,DASMC增生被抑制,动脉导管开放,表明线粒体分裂对氧诱导的动脉导管的关闭是至关重要的[71]。 365医学网 转载请注明
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3.线粒体动态平衡与心血管疾病 365医学网 转载请注明
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3.1心脏肥厚与心衰
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  心脏肥大是心肌对血液动力学超负荷、神经内分泌激活和缺血等刺激作出的适应性反应,这种反应涉及到心肌结构、形态和功能的改变,包括细胞体积的增大引发的全心质量的增加[72-74]。起初,心肌肥厚性增长用以维持心肌壁张力和心肌对氧的需求,是一个代偿过程,但是长期暴露于相关病理因素刺激下将导致病态心肌细胞的生长、细胞死亡,并最终导致心衰的发生。在这一过程中,由于心肌细胞需要大量的能量来维持收缩能力、钙离子稳态和离子转运,为保证足够的心泵功能,线粒体始终处于重要地位。 365医学网 转载请注明
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  有大量研究观测到线粒体融合分裂在心衰和心肌肥厚中的改变。Chen等[75]在心衰患者和心衰大鼠模型中均发现线粒体片段化成颗粒状,且这种线粒体的改变与opa1蛋白水平的降低有关。另有研究发现在苯肾上腺素诱导的肥大乳鼠心肌细胞和在体心脏肥厚模型中mfn2基因的mRNA水平的下降[76]。 365医学网 转载请注明
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  关于线粒体融合分裂变化是如何参与心肌肥厚和心衰的发生发展的研究有很多。其中钙调磷酸酶(Calcineurin)在心脏肥厚与心衰的发生发展中起重要的调节作用[77],并可使drp1丝氨酸第637位去磷酸化,从而刺激drp1介导的线粒体分裂[44]。研究发现钙调磷酸酶催化亚基的A亚型和B亚型均直接作用于miR-499,miR-499可通过抑制钙调磷酸酶介导的drp1去磷酸化,降低drp1在线粒体表面的聚集,从而减少线粒体分裂[78]。研究还发现,miR-499转基因小鼠心脏肥厚参数的下降,包括心脏/体重比、心肌细胞横截面积、胶原纤维含量、心腔大小和心脏功能,内源性miR-499敲除小鼠心脏重构加剧[78]。最近有研究报道去甲肾上腺素可通过激活钙调磷酸酶促进drp1介导的线粒体分裂,在细胞中转染drp1K38A,一种通过影响drp1结构域中GTPase活性来抑制线粒体分裂的drp1突变体后,不仅抑制了线粒体分裂,还阻止了心肌细胞肥厚性增长;此外,研究还发现,在心肌细胞中转染AsMfn2后,一种抑制mfn2活性的腺病毒复合体,在无NE刺激下,线粒体就出现片段化并伴有心肌细胞肥厚性增长[79]。Papanicolau等 [56]亦发现mfn2基因缺陷小鼠呈现出适度心脏肥大并伴有轻微的功能恶化。在最近的一项研究中发现,升主动脉缩窄致心衰的小鼠使用drp1抑制剂mdivi-1后,左室功能得到改善,进一步研究表明,这种改善与自噬标记物LC3和p62表达水平的降低有关[80]。 365医学网 转载请注明
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  上述研究表明线粒体分裂增多对心脏病理性重构具有促进作用。然而,在一种呈现扩心病和充血性心衰的Python小鼠的模型中,动力蛋白1样基因(dynamin-1-like, Dnm1k)发生突变,线粒体分裂被抑制,出现线粒体延长伴有呼吸链复合体酶活性下降、ATP耗竭[81],这可能是由于线粒体分裂被抑制,扰乱了线粒体正常的质量控制,损伤及功能低下的线粒体不能通过自噬被清除而大量聚集,从而影响线粒体功能。上述猜想与最近的一项研究一致,Bhandari等人[82]敲除果蝇心管中Parkin后,线粒体自噬受损,心脏呈现扩心病样改变,线粒体融合扩大中空呈甜甜圈样变化,抑制融合心脏扩心病样改变消失,线粒体功能正常。 365医学网 转载请注明
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3.2心肌梗死与心肌缺血再灌注损伤 365医学网 转载请注明
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  在全世界范围内,缺血性心脏病是导致人类死亡与残疾的首要原因[83]。其临床表现源自于急性缺血和再灌注损伤(ischemia/reperfusion, I/R)对心肌细胞的恶性影响。心肌缺血时,由于氧供不足、营养缺乏和细胞酸中毒,心肌细胞的代谢会出现严重的失调。在这种情况下,心肌细胞对缺血再灌注损伤的敏感性以及恢复能力都非常依赖于线粒体代谢。线粒体动力学在心肌缺血再灌注损伤中的重要性越发明显。 365医学网 转载请注明
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  Brady等人[84]首先对I/R损伤是否会引起线粒体动态变化这一问题进行了研究,他们发现在持续的缺血状态下,HL-1细胞线粒体出现大量分裂,再灌注期间这种变化仍然存在,在使用p38MAPK抑制剂SB203580后线粒体分裂被阻止。此外,另有研究报道,无论是在体还是离体状态下,使用mdivi-1抑制线粒体分裂后,心肌细胞中延长态的线粒体数量增加,mPTP开放被阻止,心梗面积减小,从而保护心肌细胞免受I/R损伤[85]。与之相似的是,Zepeda等[86]研究发现转染drp1K38A后,I/R诱发的心肌细胞中质子漏耗氧明显增加,心肌细胞需氧量降低,心梗面积和细胞死亡明显降低,心功能提高,提示抑制drp1可以通过改善线粒体代谢来保护心脏免受I/R损伤。Sharp等[87]则认为在缺血再灌注损伤中,即便在缺血后抑制drp1依然会产生治疗效应。另有研究指出,在模拟I/R损伤模型中过表达Pim1可以抑制drp1转位至线粒体进而抑制分裂,表明激酶Pim1是心脏保护的另一潜在靶点[88]。在最近的一项研究中,研究者发现再灌注期间线粒体出现过度分裂,心脏功能下降,在再灌注即刻给予P110,一种抑制fis1招募drp1的肽段,线粒体分裂显著降低,心梗面积减少,心梗后左室重构得到改善[89]。以上研究说明drp1在I/R中引发线粒体片段化的重要性,抑制drp1介导的线粒体分裂可以起到心肌细胞的作用。 365医学网 转载请注明
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  此外,ROS的生成是I/R损伤中最常出现的变化,那么ROS是否与线粒体发生片段化有关呢?Plotnikov等[90]发现使用SkQ1预处理,一种作用于线粒体的抗氧化剂,肾小管细胞线粒体分裂减少。此外,该研究发现胰岛素也可以防止线粒体的片段化,但具体机制尚不清楚。最近的一项研究结果也支持这种观点,即胰岛素可以启动心肌线粒体融合[91]。 365医学网 转载请注明
microRNA被发现能够抑制I/R中线粒体分裂,从而产生心脏保护效应。Wang等[78]发现miR-499可以减少细胞凋亡、缩小心梗面积并改善心脏功能,这一系列保护效应是通过抑制钙调磷酸酶进而抑制drp1介导的线粒体分裂来实现的。然而其他的研究却表明,在小鼠心脏内表达miR-499不仅不起到保护作用,反而出现心衰的倾向[92, 93]。因此关于miR-499的各种研究结果及其潜在的心脏保护能力仍不清楚。 365医学网 转载请注明
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  此外,Wang等[94]还发现miR-484可以通过与fis1的氨基酸编码序列结合抑制缺氧期间fis1翻译,从而抑制线粒体分裂,保护心肌细胞免于凋亡;进一步研究证实FoxO3a在转录水平激活miR-484,Foxo3a转基因小鼠中miR-484高表达,线粒体分裂减少,细胞凋亡减少,心梗面积缩小,而Foxo3a基因敲除小鼠则出现与之相反的改变。 365医学网 转载请注明
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  目前,关于线粒体融合蛋白(mfn1、mfn2和opa1)作为I/R中心脏保护的靶点的研究有很多,但由于对立结果的出现使得二者之间的关系依然复杂。Chen等[75]发现在人缺血性心肌病的心脏组织中opa1的表达量降低。HL-1细胞中过表达mfn1或mfn2后,mPTP孔道开放延迟,细胞死亡率降低[85]。然而,另有研究指出沉默mfn2后心肌细胞免受凋亡刺激,在再灌注后心脏恢复更好[56]。 365医学网 转载请注明
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3.3动脉粥样硬化 365医学网 转载请注明
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  动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病,易诱发心脑等器官的I/R损伤,是导致过早死亡的重要危险因素。在发病过程中,动脉内皮细胞表达黏附分子增多,从而促进单核细胞浸润、分化并转化成高活性荷脂泡沫细胞,血管平滑肌细胞则迁移至血管内膜层亦转化为泡沫细胞[95]。 365医学网 转载请注明
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  线粒体是细胞内ROS的主要来源,大量产生的ROS在动脉粥样硬化的发展中起重要作用[96]。线粒体是ROS损伤的目标细胞器,其中线粒体DNA是最敏感的损伤目标[97]。新兴的证据表明mtDNA损伤可以直接促进动脉粥样硬化的发生。Ballinger等[98]在动脉粥样硬化患者和小鼠主动脉标本中发现线粒体DNA受损,损伤程度与动脉粥样硬化程度相关;此外他们发现青年apoE-/-敲除小鼠锰SOD活性丧失,mtDNA损伤增加,这些变化早于动脉粥样硬化的发生,提示mtDNA还促进动脉粥样硬化的发展。除了作用于mtDNA,ROS水平增加也会导致血管365医学网 转载请注明
内皮细胞受损,伴有VSMC和巨噬细胞的增生与凋亡,和随后出现的斑块进展和破裂。Shenouda等[99]研究发现,在2型糖尿病患者的静脉内皮细胞中线粒体出现片段化改变,同时fis1表达水平增加,并在离体经高糖孵育的人主动脉内皮细胞中亦检测到线粒体网络结构的丧失伴有fis1和drp1蛋白表达水平的上升,这些改变与线粒体ROS的增加有关,在用siRNA沉默fis1或drp1后,ROS产生减少,线粒体恢复网状结构。在动脉粥样硬化中,PDGF可诱导VSMC分化,在PDGF的作用下,VSMC中线粒体出现片段化改变,mfn2表达水平下降,在使用drp1抑制剂mdivi1抑制线粒体分裂后,PDGF诱导的线粒体片段化减少[70]。 365医学网 转载请注明
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结束语 365医学网 转载请注明
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  综上所述,线粒体动态变化在维持心血管系统的稳态中起着非常关键的作用。这一变化与很多重要的线粒体功能相关,如能量代谢和质量控制等,尤其是与能量的产生密切相关。许多心血管系统疾病都存在代谢性重构,线粒体动态平衡被破坏则可能直接导致供能效率的降低。例如在糖尿病、营养不良和持续的缺血事件中,线粒体动态平衡经常会发生改变,这些改变往往会导致能供系统的失调。充分了解并应用诱发线粒体动力学适应性和病理性变化的因素,对于未来的研究至关重要。此外,本文中有地方提及线粒体自噬,在线粒体的质量控制过程中,自噬与动态变化有着同样重要的意义,且自噬在心血管疾病中的角色备受关注,因此,线粒体自噬也可以成为一个有效地治疗靶点。总而言之,我们在此对与心衰、心肌肥厚、心肌缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化等心血管疾病相关的线粒体动态平衡变化的研究结果给予总结。随着研究进展,对线粒体动态变化更进一步的认识将会找到一种与心肌细胞能量代谢、线粒体功能和动态平衡相关的治疗手段。

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作者简介
李广平
单位:天津医科大学第二医院
简介:  博士,教授,博士生导师。   天津医科大学第二医院心脏科主任、大内科主任、天津脏病学研究所所长
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