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心力衰竭与线粒体的动态变化与心血管系统疾病
作者:师文[1] 李广平[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]  
文章号:W113373  
2016/6/24 21:42:08    
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    维持线粒体功能的正常和结构的完整性对于维持细胞正常的生理功能是十分重要的,尤其是对高能量需求的细胞而言。线粒体是心肌细胞内含量最多的细胞器,每天通过氧化磷酸化作用产生6kg ATP,用以维持人体心脏对全身的泵血需求,因此,维持线粒体功能正常和结构完整在心肌细胞就中显得尤为重要。除了产生ATP,线粒体还通过整合一系列细胞信号转导途径来调节细胞的死亡与存活;此外,线粒体还是细胞内活性氧(ROS)的主要来源,诱发氧化应激,从而影响细胞的存活与死亡。
    维持线粒体功能的正常和结构的完整性对于维持细胞正常的生理功能是十分重要的,尤其是对高能量需求的细胞而言。线粒体是心肌细胞内含量最多的细胞器,每天通过氧化磷酸化作用产生6kg ATP,用以维持人体心脏对全身的泵血需求,因此,维持线粒体功能正常和结构完整在心肌细胞就中显得尤为重要。除了产生ATP,线粒体还通过整合一系列细胞信号转导途径来调节细胞的死亡与存活;此外,线粒体还是细胞内活性氧(ROS)的主要来源,诱发氧化应激,从而影响细胞的存活与死亡。365医学网 转载请注明
    线粒体通常被描绘成静态孤立的细胞器,但实际上他们之间相互组合形成高度动态的网络结构,这些错综复杂的网络结构的本质是线粒体之间在不断的进行着融合-分裂的动态变化。在哺乳动物细胞中,调节线粒体融合的蛋白包括被称作线粒体融合蛋白的动力相关GTP酶mfn1和mfn2以及视神经萎缩蛋白1(optic atrophy protein 1, OPA1)。线粒体分裂蛋白(Fis 1)和动力相关蛋白1(dynamin-related protein 1, DRP1)则参与调节线粒体分裂。365医学网 转载请注明
    鉴于成年心肌细胞线粒体的独特性和高度动态性,在各种影响因素作用下,心肌线粒体形态的改变是很复杂的。最近研究表明线粒体动力学的改变与心血管生物学各个方面相关,比如心脏的发育、心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭、Ⅱ型糖尿病和细胞凋亡等。线粒体是动态的细胞器,通过不断地融合和分裂来适应环境的变化和维持细胞功能。分裂产生颗粒状的线粒体,融合产生管状或网状的线粒体。破坏线粒体分裂导致管网状线粒体形成,而破坏线粒体融合则导致颗粒状线粒体形成,表明线粒体形态的变化是被融合分裂两个对立事件所平衡。控制线粒体融合分裂过程的分子机器是高度管制的。365医学网 转载请注明
    心脏肥大是心肌对血液动力学超负荷、神经内分泌激活和缺血等刺激作出的适应性反应,这种反应涉及到心肌结构、形态和功能的改变,包括细胞体积的增大引发的全心质量的增加。起初,心肌肥厚性增长用以维持心肌壁张力和心肌对氧的需求,是一个代偿过程,但是长期暴露于相关病理因素刺激下将导致病态心肌细胞的生长、细胞死亡,并最终导致心衰的发生。在这一过程中,由于心肌细胞需要大量的能量来维持收缩能力、钙离子稳态和离子转运,为保证足够的心泵功能,线粒体始终处于重要地位。365医学网 转载请注明
    有大量研究观测到线粒体融合分裂在心衰和心肌肥厚中的改变。Chen等在心衰患者和心衰大鼠模型中均发现线粒体片段化成颗粒状,且这种线粒体的改变与opa1蛋白水平的降低有关。另有研究发现在苯肾上腺素诱导的肥大乳鼠心肌细胞和在体心脏肥厚模型中mfn2基因的mRNA水平的下降。365医学网 转载请注明
    关于线粒体融合分裂变化是如何参与心肌肥厚和心衰的发生发展的研究有很多。其中钙调磷酸酶(Calcineurin)在心脏肥厚与心衰的发生发展中起重要的调节作用[77],并可使drp1丝氨酸第637位去磷酸化,从而刺激drp1介导的线粒体分裂。研究发现钙调磷酸酶催化亚基的A亚型和B亚型均直接作用于miR-499,miR-499可通过抑制钙调磷酸酶介导的drp1去磷酸化,降低drp1在线粒体表面的聚集,从而减少线粒体分裂。研究还发现,miR-499转基因小鼠心脏肥厚参数的下降,包括心脏/体重比、心肌细胞横截面积、胶原纤维含量、心腔大小和心脏功能,内源性miR-499敲除小鼠心脏重构加剧[78]。最近有研究报道去甲肾上腺素可通过激活钙调磷酸酶促进drp1介导的线粒体分裂,在细胞中转染drp1K38A,一种通过影响drp1结构域中GTPase活性来抑制线粒体分裂的drp1突变体后,不仅抑制了线粒体分裂,还阻止了心肌细胞肥厚性增长;此外,研究还发现,在心肌细胞中转染AsMfn2后,一种抑制mfn2活性的腺病毒复合体,在无NE刺激下,线粒体就出现片段化并伴有心肌细胞肥厚性增长。Papanicolau等亦发现mfn2基因缺陷小鼠呈现出适度心脏肥大并伴有轻微的功能恶化。在最近的一项研究中发现,升主动脉缩窄致心衰的小鼠使用drp1抑制剂mdivi-1后,左室功能得到改善,进一步研究表明,这种改善与自噬标记物LC3和p62表达水平的降低有关[80]。365医学网 转载请注明
    研究表明,线粒体分裂增多对心脏病理性重构具有促进作用。然而,在扩心病充血性心衰的Python小鼠的模型中,动力蛋白1样基因(dynamin-1-like, Dnm1k)发生突变,线粒体分裂被抑制,出现线粒体延长伴有呼吸链复合体酶活性下降、ATP耗竭,这可能是由于线粒体分裂被抑制,扰乱了线粒体正常的质量控制,损伤及功能低下的线粒体不能通过自噬被清除而大量聚集,从而影响线粒体功能。上述猜想与最近的一项研究一致,Bhandari等人敲除果蝇心管中Parkin后,线粒体自噬受损,心脏呈现扩心病样改变,线粒体融合扩大中空呈甜甜圈样变化,抑制融合心脏扩心病样改变消失,线粒体功能正常。365医学网 转载请注明
    我们在此对与心衰、心肌肥厚、心肌缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化等心血管疾病相关的线粒体动态平衡变化的研究结果给予总结。随着研究进展,对线粒体动态变化更进一步的认识将会找到一种与心肌细胞能量代谢、线粒体功能和动态平衡相关的治疗手段。365医学网 转载请注明
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作者简介
李广平
单位:天津医科大学第二医院
简介:  博士,教授,博士生导师。   天津医科大学第二医院心脏科主任、大内科主任、天津脏病学研究所所长
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