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血小板功能检测在PCI患者新型抗血小板药物选择中的作用
作者:周玉杰[1] 彭萍安[1] 吴思婧[1] 
单位:首都医科大学附属北京安贞医院[1]  
文章号:W114344  
2016/8/11 8:19:09    
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1 血小板功能检测常用方法及其临床意义     血小板生理功能为黏附、聚集,血小板功能检测即针对其生理功能进行设计实现。目前在临床工作及研究中常用的检测方法如下[2]:(1)光比浊法(Light Transmittance Aggregometry,LTA):指用不同诱导剂刺激血小板富集血浆后,测定激活血小板间的聚集程度;(2)血管扩张刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法:临床试验中应用,尚未得到大范围推广。

1 血小板功能检测常用方法及其临床意义365医学网 转载请注明
    血小板生理功能为黏附、聚集,血小板功能检测即针对其生理功能进行设计实现。目前在临床工作及研究中常用的检测方法如下[2]:(1)光比浊法(Light Transmittance Aggregometry,LTA):指用不同诱导剂刺激血小板富集血浆后,测定激活血小板间的聚集程度;(2)血管扩张刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法:临床试验中应用,尚未得到大范围推广。(3)VerifyNow法可以床旁检测,使用花生四烯酸、二磷酸腺苷(ADP)或凝血酶受体激活肽来分别评估血小板对药物的反应;(4)电阻抗法(Multiple Electrode Aggregometry,MEA):和LTA法原理相似,但使用全血取代血小板富集血浆,其聚集度由测量电极阻抗得到;(5)血栓弹力图(Thromboelastography,TEG) 是一种通过检测全血中血凝块的物理特性而动态地分析凝血和纤溶过程的床旁检测方法 [28]。365医学网 转载请注明
2 血小板反应多样性365医学网 转载请注明
    血小板反应多样性(variability of platelet response, VPR)是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。低反应者可能存在较高血栓风险,反之亦然。365医学网 转载请注明
    2.1 氯吡格雷的血小板反应多样性365医学网 转载请注明
    冠心病患者接受氯吡格雷治疗时血小板反应多样性的影响因素包括三方面:临床情况、细胞代谢因素及基因多样性[18]。基因多样性中肝药酶相关的CYP2C19方面,已有研究提示中国人存在较高比例的CYP2C19功能丢失基因型,且与治疗后血小板高反应性相关[27]。荟萃分析证实CYP2C19基因功能减弱者PCI术后发生死亡、心肌梗死及缺血性卒中的风险较基因功能正常者显著增加,支架血栓的风险也明显上升[4]。365医学网 转载请注明
    2.2 新型P2Y12受体拮抗剂的血小板反应多样性365医学网 转载请注明
    最新欧美冠心病治疗指南对于新型P2Y12受体拮抗剂都提高了推荐级别:2015年ESC ACS治疗指南对于替格瑞洛、普拉格雷做了Ⅰ,B级推荐,2016年ACC/AHA双联抗血小板治疗指南对于两种新药则做出了Ⅱa,B级推荐。随着新型P2Y12受体拮抗剂的应用日益广泛,临床医生亦应关注其血小板反应多样性的情况。365医学网 转载请注明
    从药代动力学的角度来看,替格瑞洛与普拉格雷不需要在肝脏中经过转化即可发挥药效,因此理论上受到个体因素的干扰应当更少,血小板反应多样性的出现几率更低。已有在健康人及稳定性冠心病患者中进行的研究提示,新型P2Y12受体拮抗剂发生血小板低反应性的几率较低 [15,16],ONSET/OFFSET试验[16]提示替格瑞洛较氯吡格雷起效更快,给予负荷量半小时内起效并在2小时达到稳定的血小板抑制效果。PLATO亚组分析提示,替格瑞洛的血浆浓度及药效与某些基因(SLCO1B1、UGT2B7、CYP3A4)也有相关性[1]。365医学网 转载请注明
    然而在ACS患者中进行的临床研究则出现了不同的结论:Laine M等[12]对接受PCI的ACS患者,给予180 mg负荷剂量的替格瑞洛,服药后6~24 h 检测发现患者的血小板反应性并不一致。一项前瞻性研究[13]纳入接受直接PCI的STEMI患者,随机分为普拉格雷组和替格瑞洛组随访5天,结果发现接受治疗后2 h,替格瑞洛组46.2%、普拉格雷组34.6%出现血小板低反应。RAPID研究[14]纳入STEMI患者,行PPCI前随机给予普拉格雷或替格瑞洛负荷剂量(LD),发现替格瑞洛或普拉格雷LD后2 h仅半数STEMI患者达有效血小板抑制。365医学网 转载请注明
    亦有研究提示患者对于两种新型P2Y12受体拮抗剂的反应性有所差别。在ACS患者中进行的一项研究[7]将PCI术后接受氯吡格雷治疗存在HPR者(VerifyNow法PRU≥235),随机分为两组,一组先换药为替格瑞洛,15 天后改为普拉格雷,另一组反之;随访后发现替格瑞洛治疗的血小板反应性显著低于普拉格雷。类似的结论在合并糖尿病的ACS患者中同样得到了证实[8]。365医学网 转载请注明
3.血小板功能与临床事件及治疗决策365医学网 转载请注明
    3.1 氯吡格雷血小板反应性的临床相关性365医学网 转载请注明
    迄今已有多项大型注册临床试验探究血小板反应多样性与临床事件及治疗策略的关系。MEA研究[19]发现PCI治疗的患者,血小板高反应性与支架血栓发生显著相关(P<0.0001)。GRAVITAS研究[20]、TRIGGER-PCI研究[21] 与ARCTIC研究[23]均提示对PCI患者检测血小板功能并根据结果调整治疗的策略并不能改善患者的临床结局。ADAPT-DES研究[22]对PCI治疗患者随访1年,发现ACS患者对双联抗血小板药物低反应性与支架血栓发生风险显著相关,但在非ACS 患者中这种相关性并未得到证实。365医学网 转载请注明
    尽管东亚人发生血小板高反应性的比例高于白种人,但是有研究显示东亚人PCI 术后接受氯吡格雷治疗发生缺血事件的比例不增加,术后出血事件的发生率则更高[17]。日本一项研究纳入PCI术后患者,随访16个月发现血小板高反应性患者出血风险增加,MACE发生率与其他人无显著差异[5]。机制可能是东亚人群本身的促凝性较西方人低,使得氯吡格雷相关血小板反应性的升高被内在促凝活性的降低所抵消。365医学网 转载请注明
    3.2 新型P2Y12受体拮抗剂血小板反应性的临床相关性365医学网 转载请注明
    有研究提示接受普拉格雷治疗的ACS患者中血小板功能检测与临床预后相关[11]:对接受PCI的ACS患者给予普拉格雷负荷量治疗,随访1年发现血小板反应性与缺血及出血风险均相关。365医学网 转载请注明
    PEGASUS-TIMI亚组患者接受≥4周的替格瑞洛低剂量和高剂量治疗,结果发现两种剂量的血小板反应性无显著差异,证实低剂量替格瑞洛与高剂量治疗的血小板抑制效果相近[9]。SWAP-3研究[10]提示接受维持剂量双抗治疗患者,普拉格雷改为替格瑞洛治疗并无药物叠加效应。新型P2Y12受体拮抗剂同样存在“东亚悖论”,日本的PHILO[24]研究、韩国的KAMIR-NIH研究[6]提示接受介入治疗的ACS患者,给予替格瑞洛与氯吡格雷相比缺血事件获益相近,而出血风险显著增加。365医学网 转载请注明
    3.3 血小板反应性与出血风险的相关性365医学网 转载请注明
    迄今为止的观察性研究多数得到氯吡格雷血小板低反应性(LPR)与临床出血风险有一定相关性,而在大型注册研究及随机对照试验中却并未得到明确的相关性结论[3]。目前尚缺乏关于新型P2Y12受体拮抗剂血小板活性与临床出血风险相关的试验证据。365医学网 转载请注明
    3.4 血小板功能检测与临床决策365医学网 转载请注明
    TRANSLATE-POPS研究[26]纳入急诊PCI的ACS患者,医生可以自行根据免费的血小板功能检测结果决定抗血小板治疗方案。结果证实真实世界中血小板功能检测结果的使用率并不高,临床医生相应的改变抗血小板治疗药物对临床结局无明显影响。365医学网 转载请注明
4 指南及共识推荐365医学网 转载请注明
    2014年欧洲《PCI术后患者中进行血小板功能检测的专家共识》[2]中对于PCI术后患者检查的适应症作出了如下规定:不推荐稳定性冠心病、中高危ACS及接受长期口服抗凝药物治疗的患者进行血小板检测(证据等级:A-B)。在某些ACS患者,如血栓高危,对氯吡格雷反应欠佳,可依据血小板功能检测结果换为替格瑞洛或普拉格雷(证据等级:C);而出血高危的患者,若未检测出HPR,可继续氯吡格雷治疗(证据等级:C)。关于检查的时间选择则作出了下述推荐:首次检测应在患者住院期间,最好为给予氯吡格雷负荷量6~24 h之内;在维持量治疗期间亦需进行检测;为避免假阴性结果,应在患者中止依替巴肽或替罗非班至少24 h、停用阿哌沙班1周以上后进行检测(证据等级:B-C)。在临床治疗方案方面给出了下述4条建议:ACS患者存在氯吡格雷HPR,应改为新型P2Y12受体拮抗剂;ACS患者存在氯吡格雷HPR,不推荐增加氯吡格雷剂量;PCI术后接受长期抗凝患者,即使存在HPR也不推荐增加氯吡格雷剂量或改为新型药;不推荐根据血小板功能检测结果增加阿司匹林用量(证据等级:B-C)。365医学网 转载请注明
    2013美国《冠心病患者监测血小板ADP活性相关定义及出血、缺血风险专家共识》[3]中总结既往临床证据,对于抗血小板药物的血小板活性“治疗窗”进行了推荐:出血与缺血高危的阈值分别为——VerifyNow法 PRU<85与>208;VASP法 PRI<16% 与>50%;MEA法 AU<19与>46;TEG法MAADP(mm)<31与>47。临床医生在分析血小板活性检查结果时应当全面考虑PCI术后患者的临床情况。推荐PCI术后早期(即30~60 天)进行血小板功能检测。在某些高危患者如ACS、既往支架血栓中可以进行检测,合并左心功能不全、冠脉复杂病变、超重/肥胖高及糖尿病等高危因素者亦可考虑做血小板功能检查。365医学网 转载请注明
    《2016年美国冠心病患者双联抗血小板治疗指南更新意见》指出,迄今并无来自随机对照临床研究的证据提示血小板功能检测指导P2Y12受体拮抗剂使用可以改善临床预后。因而不推荐常规进行血小板功能检测[25]。365医学网 转载请注明
5 结语365医学网 转载请注明
    目前已有关于PCI患者中进行血小板功能检测的临床研究大多提示血小板反应性与临床缺血事件具有一定的相关性,与出血事件的相关性尚未得到一致性的结论。根据血小板功能检测结果指导临床决策(如强化抗血小板治疗)的有效性,在不同的临床试验中亦得到了不同的结论。故现有共识并未对PCI患者常规血小板功能检测进行推荐。笔者认为可能有如下两方面原因,造成研究结果的不同:1. 既往大型临床注册研究得到中性及阴性结果可能部分原因在于纳入低-中-高危不同类型的ACS患者,可能将高危患者中潜在的临床相关性效果掩盖;2. 体外血小板功能检测手段毕竟难以完全模拟体内错综复杂的血栓形成/降解过程,故而可能其对于临床事件的预测及临床实践的指导作用会受到相应影响。临床医生对于血小板功能检查结果的解读,应当充分考虑到患者的临床情况,综合评判血栓-出血风险,个体化的抗血小板治疗仍有待更多的探索。365医学网 转载请注明
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作者简介
周玉杰
单位:首都医科大学附属北京安贞医院
简介:  首都医科大学附属北京安贞医院副院长、北京市心肺血管疾病研究所常务副所长。主任医师、教授、博士生导
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