您的位置:365医学网 >> 学术文章 >> 正文

中西医结合实现抗栓药物精准治疗初探
作者:陈慧[1] 
单位:福建省立医院[1]  
文章号:W114530  
2016/8/19 18:09:44    
文字大小:

抗栓药物治疗在预防心房颤动患者缺血性中风和经皮冠状动脉支架(PCI)术后不良心血管事件的发生中起重要作用,其中华法林和氯吡格雷是现今中国最常选择的口服药物。但临床医生面对如何合理应用这些常用药物时,常常感到力不从心,而这个问题很大程度是取决于基因多态性。药物基因组学的出现对此临床棘手问题提供了可行的个体化治疗对策。中医辨证论治则是精准治疗最早的典范,邓铁涛教授指出PCI术后的基本病机是气虚血瘀。步长脑心通胶囊是治疗气虚血瘀的代表方之一,也是治疗缺血性中风的有效中成药。

抗栓药物治疗在预防心房颤动患者缺血性中风和经皮冠状动脉支架(PCI)术后不良心血管事件的发生中起重要作用,其中华法林和氯吡格雷是现今中国最常选择的口服药物。但临床医生面对如何合理应用这些常用药物时,常常感到力不从心,而这个问题很大程度是取决于基因多态性。药物基因组学的出现对此临床棘手问题提供了可行的个体化治疗对策。中医辨证论治则是精准治疗最早的典范,邓铁涛教授指出PCI术后的基本病机是气虚血瘀。步长脑心通胶囊是治疗气虚血瘀的代表方之一,也是治疗缺血性中风的有效中成药。为此,本文简述以药物遗传学为基石、功能基因组学与分子药理学为基础的药物基因组学,结合中医辨证探讨药物基因组学与西药联合脑心通抗栓精准治疗的初探。

一、华法林

华法林是一种香豆素类口服抗凝血药,是治疗高危心房颤动患者的一线药物。多数研究者认为我国缺血事件高危患者华法林使用率低与该药治疗窗窄,多变、不可预测的药代动力学和药效学,药物间及药物-食物间相互作用多,需要定期监测抗凝效果及调整剂量,起效缓慢、停药后作用维持时间长等原因有关。研究已证实这种药动学和药效学差异与基因多态性密切相关,其中最重要的是细胞色素P4502C9(CYP2C9主要灭活华法林的酶)*1*2*3等位基因型和复合维生素K环氧还原酶1(VKORC1,华法林的作用靶点)G-1639AC1173T基因型华法林应用剂量、血药浓度与VKORC1-1639G>ACYP2C91061A>C转变有关,人群中VKORC1-1639AA基因型占多数是中国汉族人群所需华法林剂量普遍较低的重要原因。

美国FDA对华法林说明书的声明指出,CYP2C9VKORC1变异可以帮助医生选择药物最佳剂量,中国也自己的推荐表(如下表)2015年发表在《柳叶刀》杂志ENGAGE AF-TIMI 48研究数据进行了一项新的分析,研究者根据CYP2C9VKORC1的基因变异定义了华法林敏感和高敏结果显示对华法林治疗敏感的基因个体在治疗90天的出血风险明显高于一般个体;华法林敏感和高敏者服用依度沙班(Xa因子抑制剂)获益同时有更大的早期安全性。为了改善中国非瓣膜性心脏病心房颤动缺血事件高危患者抗凝药物服药率低,单纯服用阿司匹林效果不如华法林的问题,我们发表在2016年中国中西医结合杂志(英文版,Chin J Integr Med. 2016 Feb 26.)的研究结果提示:与调整剂量华法林(INR2.0-3.0)相比,阿司匹林联合步长脑心通胶囊能降低老年非瓣膜性心脏病心房颤动携带VKORC1-1639GAA基因型(除外肝阳亢)患者严重出血事件的发生,亦未明显增加缺血性脑卒中的发生,结果提示对华法林敏感(携带VKORC1-1639 AA基因型)的高龄、并存疾病多、用药复杂、肝肾功能障碍、认识不足及过分担心出血并发症的患者可以阿司匹林联合脑心通做为预防缺血性卒中的一种替代治疗。

二、氯吡格雷

血小板的激活和集聚在急性冠脉综合症(ACS)尤其PCI术后血栓发生、发展中起重要作用,在中国以阿司匹林和氯吡格雷为代表的双联抗血小板治疗是标准治疗方案的一部分。但某些患者即使严格按照指南推荐用药,仍出现支架后血栓以及心、脑血管缺血性事件,严重影响预后。循证医学的证据表明P-450系统的某些常见遗传变异体与心血管事件复发率增高有关,即存在基因-剂量效应关系:尤其携带功能缺失型CYP2C19等位基因(如*2*3等位基因)的患者氯吡格雷转化为活性代谢产物的效率较低,导致氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用减弱。因此,为增加氯吡格雷疗效,国内外临床医生采取了不少措施,如增加氯吡格雷的剂量、联合应用低分子肝素和血小板糖蛋白抑制剂,换用普拉格雷或替格瑞洛等。

2010年美国FDA建议患者服用氯吡格雷前检测CYP2C19基因型,理由是氯吡格雷主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物,发挥抗血小板疗效。常规剂量的氯吡格雷在CYP2C19弱代谢型患者,体内活性代谢物生成减少,抑制血小板聚集功能下降;弱代谢型的ACS或接受过PCI治疗的患者,在常规剂量氯吡格雷治疗下心血管事件发生率较正常代谢型患者高。因此CYP2C19基因型检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准,对于CYP2C19弱代谢型患者,建议考虑调整治疗方法或治疗策略。2010ACCF/AHA专家共识建议可增大弱代谢者氯吡格雷用药剂量:使用双倍负荷剂量(600mg)和双倍维持剂量(150mg)来提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效。2011年欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏病学会(ACC)在抗血小板治疗方面都加入了基因诊断项目;2011年和2013年临床药理实施联盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium,CPIC)分别2次提出了细胞色素P4502C19基因多态性与氯吡格雷治疗指南,建议对2C19突变纯合子和杂合子个体应换用普拉格雷或替格瑞洛。荷兰药物遗传工作组指南(Dutch Pharmacogenetics Working Group Guideline)也提出氯吡格雷与CYP2C19的相关建议。不难看出,当前国际对基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且相当重视,根据基因检测结果可预判患者对氯吡格雷的反应。目前已有较大规模的研究证实携带CYP2C19基因变异者冠脉内支架内血栓发生的危险增加,国内外的研究还发现包括中国在内的亚洲人群CYP2C19的基因变异(氯吡格雷抵抗基因)率远高于国外,可达50%以上,这就意味着国人对氯吡格雷低反应的人数更多。2015年我国完成PCI病例已达56万例多,根据以上研究结果,其中至少有28万例PCI患者需要调整氯吡格雷的治疗方案。Price研究表明:与75mg/天氯吡格雷相比,长期服用150mg/天并未改善CYP2C19基因变异的PCI患者的预后。目前虽有CYP2C19弱代谢患者将氯吡格雷改用普拉格雷/替格瑞洛或采用冠状动脉搭桥手术后单用阿司匹林成功的典型病例报告,也有普拉格雷和替格瑞洛治疗更有优的循证医学证据,2015年欧美指南建议对ACS患者提倡优选替格瑞洛,但对中国中风大国来说,这两种药颅内出血的风险比氯吡格雷高。此外,氯吡格雷具有服药次数少、患者依从性高,副作用少、医生熟悉、易掌握,可用于透析、COPD、哮喘、心动过缓、高尿酸患者,安全性相对好,价格便宜,在P2Y12拮抗剂中,具有可用于TIA或缺血性中风的防治,可与溶栓药物联用等优势,还可根据血栓风险调整剂量,与华发令及西洛他唑等长期联合服用的证据等优势,氯吡格雷还是当前中国医生的首选药物。如果临床全部按照统一的治疗增加氯吡格雷剂量[尤其对少数携带氯吡格雷高敏感基因CYP2C19*17(超强快代谢型,rs12248560)]或换用中国人循证医学证据尚少的普拉格雷/替格瑞洛治疗,患者不仅经济负担增加,还会增加药物所致的出血不良反应风险。

我们的动物实验【J Chin Integ Med 2011;9(1)38.Chin J Integr Med 2011;17(12): 917表明:与单纯双联抗血小板药物治疗比较,附加脑心通除增加抑制血小板活性外,可进一步减少心肌细胞凋亡;调节促炎因子/抗炎因子和缩血管/舒血管的平衡,达到更显著地减少冠脉微栓塞鼠模的微栓塞效果;这种治疗方法还能够减少双联抗血小板治疗的出血危险。人体试验【Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:207034..】表明氯吡格雷附加脑心通能增强CYP2C19*2突变杂合子(CYP2C19酶功能弱)和突变纯合子(CYP2C19酶丧失功能)气虚血瘀志愿者血小板活化的抑制作用,同时还可降低炎症因子sCD40L水平,离体实验【Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:430262.PLoS One. 2016;11(7):e0160285】表明核受体PXR参与了脑心通对CYP2C19表达的上调,进而增强其代谢活性。临床随机对照试验【Chin J Integr Med. 2014;20(12):894】结果提示:与每天75毫克的氯吡格雷相比,附加1.6克每天3脑心通,可使CYP2C19基因变异者(除外肝阳亢)血小板抑制率增加,PCI术后一年内不良心血管事件再发风险降低。此外,从中西医结合的角度出发,证实标准剂量的氯吡格雷和阿司匹林双联抗栓药物附加脑心通胶囊可作为一种安全、价廉的临床治疗手段,根据我们临床试验资料进行的成本-效果分析表明:成本(元)为1年内药物费用、再住院费用和不良反应辅助治疗费用总和,平均每例治疗成本(C双联=9193.96/例,C三联=10076.62/例。效果为预防不良心血管事件的比值(E双联=78/100E三联=89/100。成本效果比(C/E,元/例)指的是预防1例不良心血管事件发生需要花费的成本:C/E双联= 11787.12(/例),C/E三联 =11322.04(元/),三联(脑心通+双联)抗栓组成本效果比较低。增量成本效果比ΔC/ΔE= C三联-C双联/E三联- E双联=8024.17(元/例),低于C/E双联,因此三联(脑心通+双联)抗栓治疗更具有成本效果。

为此,国人可根据文献报道的解决方案调整抗血小板药物的精准治疗(图)。

小结:影响抗栓药物疗效的因素很多,国内外指南为临床医师选药提供了参考,但药物选择一定要权衡血栓和出血的风险,药物基因组学为抗栓药物的精准治疗提供了一种方法,脑心通与抗血小板药物联合使用,不仅可增加抗栓效果,而且具有效价比优势,值得进一步探索,希望中国有自己更多循证医学的证据,以便为中西医结合的精准治疗在国际舞台上的话语权提供证据。

转载请注明:内容转载自365医学网 
http://www.365nao.com
作者简介
陈慧
单位:福建省立医院
简介: 从医35年,福建省立医院.省心血管病研究所内科二级主任医师、高血压研究室主任、福建医科大学省立临
进入作者主页
该作者其他相关文章
免责条款隐私保护版权声明365医学网招聘RSS订阅投稿校园招聘
客服中心 4000680365 service@365yixue.com  编辑部 010-51955890 editor@365yixue.com
心血管网 版权所有© 365heart All Rights Reserved. 京ICP备12009013号-1 京卫网审[2013]第0056号 京公网安备110106006462号
互联网药品信息服务资格证书(京)-非经营性-2013-0035