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再论降压药物的心肾保护作用
作者:张建荣[1] 
单位:武警总医院[1]  
文章号:W114615  
2016-8-24 16:31:46    
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在我们常用的降压药物中,有些药物除了可降低血压外,还具有保护心脏、肾脏等靶器官的作用。2007 ESH /ESC 欧洲高血压指南对5类降压药物(利尿剂、αβ受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂) 平等对待, 淡化了一线药物的概念, 认为5类降压药物均可作为降压治疗的初始用药和维持用药, 指南指出:证据支持的是血压降低的重要性, 而非开始治疗时选择的能获取最大效益的药物。在保证降压程度一致的前提下, 不同类型的降压药对心血管的保护作用相同。

在我们常用的降压药物中,有些药物除了可降低血压外,还具有保护心脏、肾脏等靶器官的作用。2007 ESH /ESC 欧洲高血压指南对5类降压药物(利尿剂、αβ受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂) 平等对待, 淡化了一线药物的概念, 认为5类降压药物均可作为降压治疗的初始用药和维持用药, 指南指出:证据支持的是血压降低的重要性, 而非开始治疗时选择的能获取最大效益的药物。在保证降压程度一致的前提下, 不同类型的降压药对心血管的保护作用相同。

其实, 不论是在大型的临床研究或在我们的实际工作中都提示有效的降压治疗对减少蛋白尿、延缓肾功能的进展有非常重要的作用。某些药物可能有一些降压以外的益处, 在一些特殊的临床情况下, 某种药物的临床获益优于另一些药物, 针对这些特殊群体临床获益与降压药物类型相关。对于降压药物的选择在关注其降压疗效的同时也应关注其对终点事件的影响。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI,普利类药物)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB,沙坦类药物)

适用于微量蛋白尿或肾功能减退者。这也提示, 对于微量蛋白尿或肾功能减退的肾脏病患者, 在没有使用ARBACE I的绝对禁忌时, ARB ACE I应该是首选的降压药物。肾脏保护作用一方面得益于血压的控制, 另一方面得益于其非血压依赖的靶器官保护作用。血管紧张素受体拮抗剂(ARB) 或血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是保护肾脏最有效的药物, 对延缓肾损害进展疗效尤为显著。通过对肾小球血流动力学的特殊调节作用( 扩张入球和出球小动脉, 但对出球小动脉的扩张作用强于入球小动脉) 有效降低肾小球内三高 ,并能通过其非血流动力学作用(抑制细胞因子, 减少尿蛋白和细胞外基质的积蓄) 达到减延肾小球硬化的发展和肾保护作用。由于ACE I扩张肾小球出球小动脉使肾滤过压降低, 从而出现不同程度的血肌酐升高, 临床用药时应严密观察血肌酐的变化。血管紧张素受体拮抗剂是通过对血管紧张素受体的拮抗作用, 阻断血管紧张素的大多数病理作用而发挥疗效。目前临床上认为这类药物的疗效与ACEI相比差别不大, 推荐使用于对ACE I不能耐受的患者。该类药物不影响激酞酶, 无咳嗽副作用, 且多以肾外排泄, 肾功能不全时体内不易积蓄是其优点。目前国内常用制剂有氯沙坦、缬沙坦等药。

研究表明,这两类药物,特别是ARB类药物,可明显降低高血压和糖尿病肾病患者的蛋白尿排泄,延缓肾脏损害,改善肾脏功能。近几年来 ARB已成为高血压治疗的理想药物。因此,合并肾损害的高血压患者应首选这两类药物中的一种,可与钙拮抗剂、小剂量利尿剂或β受体阻滞剂联合使用。

除大量基础研究外,同样许多临床研究也证实AECIARB具有降压外肾脏保护作用,大型的临床研究包括CSG研究、早期糖尿病肾病的IRMA2研究、MARVAL研究以及晚期糖尿病肾病的RENAAL研究、IDNT研究。缘于RAS系统降压药物肾脏保护作用,近年《ADA糖尿病肾病指南》、《NKF肾病指南》、《ASH高血压指南》规定高血压伴糖尿病、糖尿病肾病首选ACEIARB降血压,如果ARBACEI药物无法达到目标血压时,再联合应用噻嗪类利尿剂或钙离子拮抗剂降血压。

以前认为CKD患者血清肌酐>265μmol/L(3mg/dl)时即不能应用ACEIARB,因为RAS系统降压药扩张出球小动脉,导致肾小球滤过压减小,滤过率下降,

血清肌酐因清除减少而升高。然而,2006年侯凡凡[34]等发表的ESBARI试验显示,血清肌酐>265μmol/L时用贝那普利仍能有效延缓肾损害进展,血清肌酐在266442μmol/L的慢性肾脏病患者仍可产生明显的肾脏保护作用,患者服药后的不良反应亦未明显增加,并证实在密切观察的情况下,血清肌酐升高的患者仍可使用ACEI。尽管如此,但肾脏排钾能力下降,易出现高血钾,临床医生必须监测这些患者的血流动力学参数、肾功能及血电解质。

钙通道拮抗剂( CCB )

除了ARB ACEI, CCB 被认为是联合用药中最基础的药物选择。新型的CCB 没有绝对禁忌证, 没有明显的心脏负性肌力作用, 除了系统降压外,CCB 还可以促进尿钠的排出, 降低肾血管阻力, 增加肾脏血流, 增加肾小球滤过率并长期维持和改善肾脏缺血状态, 从而减轻或延缓慢性肾病的进展。在肾脏领域, 关于CCB 降压以及降压外的肾脏保护作用的临床和基础研究也层出不穷。这些都奠定了CCB 在肾脏病领域广泛应用的理论基础。该类药中双氢吡啶类CCB 降压作用强, 疗效肯定, 肾功能不全时仍能应用。虽然认为钙拮抗剂扩张入球小动脉对肾小球内压下降不利,但由于其对全身的血压控制良好、稳定,仍然对肾小球内压的降低有好处。近期有研究证实钙拮抗剂对高血压合并肾脏疾病的患者确有减少尿蛋白的作用。该药物通过有效降低系统高血压间接使肾小球内“三高”改善。此外, 双氢吡啶类CCB还具有一些非血流动力学效应( 减少系膜对大分子物质的捕获, 抑制自由基形成, 改善线粒体钙负荷及降低残存肾单位代谢等), 发挥肾脏保护效益。由于扩张入球小动脉作用强于扩张出球小动脉, 改善肾小球内三高的作用较ACE I类药物弱, 在高血压肾损害治疗中未列入一线药物。但在ACEI类药物不能将血压控制达目标值时, 或肾功能不全不宜应用ACE I类药物时, CCB类药物将会发挥不可替代的作用。非二氢吡啶类钙离子拮抗剂虽能扩张出球小动脉,可能对减少蛋白尿有益,但全身降压作用不佳,较少作为降压的主要药物。一般而言,钙拮抗剂对高血压合并肾脏疾病的患者较少单独应用,主要与ACEIARB联合应用于单药血压控制不达标的患者。

其它降压药物

当然, 其他种类的降压药物在肾脏领域也应用广泛, 但它们是否能带来更多的临床获益尚需更多的临床研究证明。联合治疗能有效干预多种升压机制, 增强降压效应, 延长降压作用时间, 减少或抵消不良反应, 保护靶器官。极高危的患者单药治疗往往很难使血压达标, 故可将联合用药视为首选方案。肾性高血压往往难治而顽固, 多药的联合治疗可作为降压模式的首选推荐和初始治疗。

现代常用降压药如利尿剂、β受体阻断剂、α受体阻断剂都能降低系统高血压而间接改善肾小球内三高 , 但尚未发现它们具有非血流动力学肾小球保护作用,所以只能作为配伍药物。尤其是利尿剂, 要慎重使用, 它对血脂、血糖、尿酸代谢均有不利影响, 肾损害时因可引起血容量降低使肾小球滤过率下降, 增加血尿素氮。临床上对存在钠水潴留容量依赖性高血压患者可小剂量应用噻嗪类利尿剂, 以提高ACEI类降压药物的疗效。其他肾脏疾病患者常合并有心血管功能障碍,因此β受体阻滞剂时常使用。

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张建荣
单位:武警总医院
简介:武警总医院肾内科主任,主任医师,硕士研究生导师。任武警部队肾病专业委员会主任委员、全军肾病专业委员会
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