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ESC 2016 癌症治疗与心血管毒性的实用指南之——心功能不全
作者:杨晓蕾[1] 刘莹[1] 夏云龙[1] 
单位:大连医科大学附属第一医院[1]  
文章号:W114687  
2016/8/28 21:45:27    
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    恶性肿瘤和心血管疾病是引起人类死亡的主要原因。随着新的抗肿瘤药物不断涌现和放疗技术的不断进步,各种恶性肿瘤长期存活的患者越来越多,在长期存活的肿瘤患者中心血管疾病的风险非常普遍并长期影响患者的生活质量和健康状况,如心衰、冠心病、高血压、瓣膜病及血栓栓塞等。鉴于肿瘤相关心功能不全诊治的迫切需求,《ESC 2016 癌症治疗与心血管毒性的实用指南》(以下简称 “指南”)及时发布,本文主要概述指南中肿瘤治疗导致的心功能不全。

    恶性肿瘤和心血管疾病是引起人类死亡的主要原因。随着新的抗肿瘤药物不断涌现和放疗技术的不断进步,各种恶性肿瘤长期存活的患者越来越多,在长期存活的肿瘤患者中心血管疾病的风险非常普遍并长期影响患者的生活质量和健康状况,如心衰、冠心病、高血压、瓣膜病及血栓栓塞等。鉴于肿瘤相关心功能不全诊治的迫切需求,《ESC 2016 癌症治疗与心血管毒性的实用指南》(以下简称 “指南”)及时发布,本文主要概述指南中肿瘤治疗导致的心功能不全。365医学网 转载请注明
    一、不同种类的化疗药损伤心血管系统的机制不同,且引起左室功能不全的发生率也不尽相同,见表1。365医学网 转载请注明
表1 化疗相关的左室功能不全发生率

化疗药

发生率(

蒽环类(剂量依赖)

多柔比星(阿霉素)

400 mg/m2

550 mg/m2

700 mg/m2

3–5

7–26

18–48

伊达比星(>90 mg/m2)

5–18

表柔比星(>900 mg/m2)

0.9–11.4

脂质体蒽环类药物(>900 mg/m2)

2

烷化剂

环磷酰胺

7–28

异环磷酰胺365医学网 转载请注明
<10 g/m2365医学网 转载请注明
12.5–16 g/m2

0.5365医学网 转载请注明
17

抗代谢药物

克罗拉滨

27

抗微管药物

多西他赛

2.3–13

紫杉醇

<1

单克隆抗体

曲妥珠单抗

1.7–20.1

贝伐单抗

1.6–4

帕妥珠单抗

0.7–1.2

小分子酪氨酸激酶抑制剂

舒尼替

2.719

帕唑帕尼

711

索拉非尼

48

达沙替尼

2

甲磺酸伊马替尼

0.22.7

拉帕替尼

0.21.5

尼洛替尼

1

蛋白酶体抑制剂

卡非佐米

11–25

硼替佐米

25

大环内酯类免疫抑制剂

依维莫司

1

替西罗莫司

1

    二、随着蒽环类药物广泛应用于肿瘤治疗领域,肿瘤治疗导致的心功能障碍在20世纪60年代便首次得到了确认。与蒽环类药物相关的心力衰竭被认为是重要的副作用。因此,蒽环类药物化疗前应进行心脏毒性风险评估,见表2365医学网 转载请注明
表2 蒽环类化疗药相关的心脏毒性危险因素365医学网 转载请注明
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危险因素

  Ÿ 累积剂量

  Ÿ 女性

  Ÿ 年龄

-大于65

-未成年人(小于18岁)

  Ÿ 肾功能不全

  Ÿ 联合或者既往放疗累及心脏

  Ÿ 联合其他化疗药

-烷化剂或者抗微管药

-免疫治疗或靶向治疗

  Ÿ 既往史

-心脏病相关的室壁张力增高

-高血压

-基因

    三、随着靶向治疗药物的发展,用于HER2阳性靶向治疗药物及VEGF抑制剂越来越多应用于临床。尤其那些以血管内皮生长因子( VEGF)和VEGF受体作为靶点的药物,这些药物通常和重度体循环动脉高压和缺血事件有关。那些非选择性药物,包括舒尼替尼和索拉非尼,除了预定的靶点外,还可作用于其他50种不同的激酶,这些“脱靶”的激酶会导致这些药物的毒性风险增加。因此,化疗前需评估致心功能不全的危险因素,见表3。365医学网 转载请注明
表3 抗HER2药物和VEGF抑制剂相关的心脏毒性危险因素365医学网 转载请注明
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药物

危险因素

HER2药物

单克隆抗体

   -曲妥珠单抗

   -帕妥珠单抗

   -T-DMI

络氨酸激酶抑制剂

   -拉帕替尼

  Ÿ 既往或联合使用蒽环类治疗

  Ÿ 年龄>65

  Ÿ BMI30 kg/mg2

  Ÿ 既往左室功能障碍

  Ÿ 高血压史

  Ÿ 既往放疗

VEGF抑制剂

单克隆抗体

-贝伐单抗

  Ÿ 既往心衰,严重的冠心病或者左心系统瓣膜病(如二尖瓣返流),慢性缺血性心肌病

  Ÿ 既往蒽环类治疗

络氨酸激酶抑制剂

-舒尼替

-帕唑帕尼

-索拉非尼

-达沙替尼

-拉帕替尼

-尼洛替尼

  Ÿ 高血压

  Ÿ 既往心脏病

    四、一部分肿瘤患者既往存在心脏病史,如心衰、冠心病、瓣膜病等,有不良生活方式,有糖尿病史,放疗病史等心血管病高危因素,化疗前应询问病史,评估心血管指标,根据心血管风险调整化疗方案及化疗剂量,在保证疗效的情况下,对高危患者尽量选择心脏毒性较小的药物。常见的化疗前危险因素评估内容见表4。365医学网 转载请注明
表4 化疗基线心脏毒性危险因素365医学网 转载请注明
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心脏病史

其他心血管风险

  Ÿ 心衰(射血分数保留的心衰或者射血分数降低的心衰)

  Ÿ 无症状左室功能不全(LVEF50%BNP升高)

  Ÿ 冠心病证据(既往心梗,心绞痛、PCICABG、心肌缺血)

  Ÿ 中重度心脏瓣膜病伴左室肥厚或者左室受损

  Ÿ 高血压心脏病合并左室肥厚

  Ÿ 肥厚性心肌病

  Ÿ 扩张性心肌病

  Ÿ 限制性心肌病

  Ÿ 心脏结节病累及心肌

  Ÿ 严重的心律失常(房扑、心室快速性心律失常)

  Ÿ 年龄(未成年<18岁,曲妥珠单抗治疗>50岁,蒽环类治疗>65岁)

  Ÿ 早发心血管疾病家族史(<50岁)

  Ÿ 高血压

  Ÿ 糖尿病

  Ÿ 高胆固醇血症

既往心脏毒性肿瘤治疗

生活方式危险因素

  Ÿ 既往蒽环类治疗

  Ÿ 既往胸部或纵膈放疗

  Ÿ 吸烟

  Ÿ 酗酒

  Ÿ 肥胖

  Ÿ 久坐

    五、肿瘤患者一旦启动癌症治疗,就应该进行心功能的监测,越早发现亚临床心功能不全,心功能恢复的可能性越大。当肿瘤患者出现心衰症状后,病情可能不可逆,死亡率显著升高。目前肿瘤患者心功能监测方法包括:心脏超声、MUGA扫描以及心脏MRI等(表5),这些检测方法各有利弊,互为补充。365医学网 转载请注明
表5放化疗致心脏毒性的检测指标365医学网 转载请注明
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影像技术

现有的诊断标准

优点

缺点

心脏彩超

 -3D测量LVEF

 -2D辛普森法LVEF

 -整体纵向应变GLS

  Ÿ LVEF降幅>10%至正常值以下(<50%

  Ÿ GLS与基线相比下降幅度>15%可能提示心脏毒性

  Ÿ 可广泛应用

  Ÿ 无放射性

  Ÿ 可评价血流动力学及心内结构

  Ÿ 操作者之间的差异

  Ÿ 成像质量

  Ÿ GLS:超声厂商差异、操作技术要求高

核素心脏成像

(多门控血池显像MUGA

LVEF降幅>10%至正常值以下(<50%)提示心脏毒性

可重复性好

  Ÿ 累积放射性损伤

  Ÿ 不能检测全部心脏结构及功能

心脏磁共振CMR

如果LVEF在临界值,而其他检测方法不能明确左室功能是否受损,则考虑CMR

  Ÿ 准确、重复性好

  Ÿ 应用TI/T2图像和ECVF 评估检测弥漫性心肌纤维化

  Ÿ 实用性受限

  Ÿ 患者不耐受(幽闭恐惧症、屏住呼吸、检查时间过长)

心脏生物标志物

-肌钙蛋白I

-高敏肌钙蛋白I

-BNP

-NT-proBNP

  Ÿ 使用蒽环类药物后肌钙蛋白I升高,予ACEI可能获益

  Ÿ 常规监测高危患者BNPNT-proBNP的必要性尚需验证

  Ÿ 准确,可重复性好

  Ÿ 可广泛应用

  Ÿ 高敏感性

研究结果尚未达成一致,没有足够的证据表明需要行常规检查

    六、治疗:对于化疗后监测到心功能受损的患者,尤其对存在亚临床指标改变的患者,目前尚无充足的证据表明如何进行积极有效的干预。小规模临床观察提示ACEI/ARB、β受体阻滞剂、右丙亚胺等药物对心功能B期的患者有效,一些研究提示心脏保护药的应用可逆转下降的LVEF,或者预防化疗结束后心功能受损或者心衰的发生,但是仍然需要大规模临床研究来验证。而对于心功能C/D期心衰患者应基于已有的心衰指南进行治疗,但预后不佳。365医学网 转载请注明
    总之,指南对肿瘤治疗相关心功能不全的管理提出早预防、早治疗的观点,即治疗前心血管危险因素评估,治疗中监测影像学及生物学指标,尽早发现亚临床心功能不全,并尝试应用ACEI/ARB、β受体阻滞剂、右丙亚胺等药物保护心脏,并且期待更大规模的临床研究验证有效、可靠的临床路径,减少肿瘤治疗相关心功能不全事件的发生。

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作者简介
杨晓蕾
单位:大连医科大学附属第一医院
简介:大连医科大学附属第一医院,大连医科大学心血管病医院
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