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急性心肌梗死的心肌保护研究进展
作者:于波[1] 贾海波[1] 
单位:哈尔滨医科大学附属第二医院[1]  
文章号:W115551  
2016/10/18 19:24:26    
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  急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是全球人群第二位死因,随着近年来再灌注(包括急诊介入及溶栓治疗)比例及质量的提高,急性心肌梗死的死亡率在国内外都呈现下降趋势;但总缺血时间下降至一定程度后,心肌梗死的死亡率却并未进一步降低,研究发现再灌注损伤是导致心肌进一步损伤坏死的主要原因。
  急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是全球人群第二位死因,随着近年来再灌注(包括急诊介入及溶栓治疗)比例及质量的提高,急性心肌梗死的死亡率在国内外都呈现下降趋势;但总缺血时间下降至一定程度后,心肌梗死的死亡率却并未进一步降低,研究发现再灌注损伤是导致心肌进一步损伤坏死的主要原因。缺血再灌注损伤会引起心肌细胞产生氧自由基增多、细胞膜Na+-K+-ATP酶活性剂降低、心肌细胞钙超载等,加重心肌细胞凋亡和坏死,直接的临床表现为无复流、心肌微循环障碍、再灌注心律失常、心肌梗死面积扩大及心功能恶化等。为了进一步降低心肌梗死死亡率及并发症的发生率,国内外的研究者将重点转向了心肌保护方面。在过去20余年针对如何提高心肌耐缺血能力、降低再灌注损伤、促进心脏功能康复等方面开展了大量的研究,本文将就AMI心肌保护相关研究进行阐述。 365医学网 转载请注明
一、药物治疗 365医学网 转载请注明
  指南中推荐的药物包括抗血小板药物、他汀、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂对心肌梗死患者的保护作用已经十分确切,本文不再详述,以下内容主要针心肌保护药物(静脉/冠脉内用药)相关研究进行讲述。 365医学网 转载请注明
  1.1 抗氧化剂:抗氧化剂作为能够中和氧自由基的物质理论上因可以改善再灌注损伤而具有心肌保护作用,但是不同的药物其研究结果却有所的不同:Flaherty JT[1]等人开展的多中心随机研究,纳入120例AMI患者,在PCI术前给予超氧化物歧化酶,结果显示超氧化物歧化酶并未改善患者4-6周时的左室射血分数;欧洲心肌梗死项目-自由基(European Myocardial Infarction Project-Free Radicals, EMIP-FR)项目组[2]在对19725例AMI患者开展的随机对照试验证实溶栓后给予曲美他嗪不能降低AMI患者35天的死亡率;针对别嘌呤醇[3]、依达拉奉[4]开展的单中心、小样本随机研究认为别嘌呤醇、依达拉奉可以减少氧化应激、改善LVEF,降低心肌梗死面积,但目前尚无大样本多中心的研究结果。 365医学网 转载请注明
  1.2 腺苷:作为人体细胞的内源性核苷,腺苷可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸,通过影响葡萄糖的利用进而影响细胞内钙的代谢,抑制中性粒细胞聚集、超氧化物合成以及细胞内酸化,参与心肌能量代谢[5, 6],还参与扩张冠脉血管,增加血流量,因此腺苷可能具有心肌保护作用。AMISTAD-2研究[7]发现接受50ug/kg/min腺苷输注并不能改善进行溶栓或经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)的前壁ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevated myocardial infarction, STEMI)患者的主要终点事件(包括6个月内的死亡率、心力衰竭发生率及再住院率),但是接受70ug/kg/min腺苷的患者其心肌梗死面积是有所减少的;而进一步的试验[8]发现门球时间小于3小时的患者联合腺苷治疗可以降低6个月的AMI死亡率及心力衰竭发生率,但超过3小时则无效。最近的前瞻性、单中心、双盲对照临床试验发现,选择性冠脉内注射大剂量腺苷同样并不改善微循环阻塞和减少心肌梗死面积[9, 10]。因此,腺苷在改善微循环、减少再灌注损伤方面的作用目前尚不确定。 365医学网 转载请注明
  1.3 尼可地尔:尼可地尔是首个应用于临床的ATP敏感钾离子通道开放剂,ATP敏感的钾离子通道的开放与PCI后的无复流密切相关。2004年[11]及2005年[12]针对尼可地尔对AMI患者心肌保护作用的研究结果认为PCI前静脉注射尼可地尔可以改善微循环及临床终点事件;虽然很多研究都证实尼可地尔具有心肌保护作用,但Kitakaze M[13]等人开展的J-WIND研究却认为PCI前注射尼可地尔并不能降低AMI的死亡率及心肌梗死面积,作为针对尼可地尔的多中心、随机研究这一结果发表在Lancet上。而近年有研究认为冠脉内注射尼可地尔可以改善AMI患者的微循环状态,Noritoshi Ito等人[14]发现冠脉内注射尼可地尔可降低STEMI患者PCI后的微循环阻力指数;作为目前结果存在争议的药物,尼可地尔作为心肌保护药物的有效性仍需要大样本、多中心、随机研究进一步证实。 365医学网 转载请注明
  1.4 TRO40303:线粒体膜通透性转换孔被认为是预防再灌注损伤的可能靶点,作为新型药物TRO40303可以抑制线粒体膜通透性转换孔的打开,在动物实验中被证实可以降低心肌梗死面积[15, 16],但是针对该药物的临床研究[17]却被证实并不能改善缺血心肌的再灌注损伤。 365医学网 转载请注明
  1.5 抗炎药物:心肌坏死后会诱发机体发生炎症反应,释放多种抗原物质,而针对抗原的特异性抗体一直被研究是否可以具有心肌保护作用,而目前的结果大多令人失望,例如针对抗CD18抗体[18]、抗CD11抗体[19]、P选择素[20]、抗C5补体结合抗体[21, 22]所开展的研究均被证实不能改善AMI临床终点事件及降低心肌梗死面积。 365医学网 转载请注明
  1.6艾塞纳肽:艾塞纳肽作为近年来治疗糖尿病的新药被世人瞩目,而Lonborg J等人[23]在艾塞纳肽对心肌梗死患者心肌保护作用的研究中发现行直接PCI的STEMI患者再灌注前静脉应用艾塞纳肽可以减小心肌梗死面积,但对LVEF及临床终点事件并没有改善;这一结果虽然认为艾塞纳肽对减小心肌梗死面积有效,但由于例数较少、花费昂贵,且目前的结果对临床终点事件及射血分数并无明显改善,因此仍需要进一步验证。 365医学网 转载请注明
  1.7 心房利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP):是由心房肌细胞合成并释放的肽类激素,ANP可使血管舒张,外周阻力降低;ANP可使肾排水排钠增多;还能肾素、醛固酮的释放;ANP可抑制血管内皮细胞、平滑肌细胞、心肌成纤维细胞等多种细胞的增殖;ANP的心肌保护作用被广泛研究,其中影响较大的是J-WIND研究[13]。这项研究同时研究尼可地尔及心房利钠肽对心肌梗死面积的影响,虽然证实尼可地尔不能改善心肌梗死患者的预后,但却发现心房利钠肽可以缩小心肌梗死面积及减少再灌注损伤。 365医学网 转载请注明
  1.8 促红细胞生成素:能够促进红细胞生成,增加耐力和运动负荷。Samer S. Najjar[24]在2011年发表的关于STEMI患者术后4小时内静脉注射促红细胞生成素对于心肌梗死面积、左室功能影响的前瞻性、随机、双盲、研究发现静脉注射促红细胞生成素并不能降低心肌梗死面积,同时增加了心血管危险事件的发生率,并且在年龄大的患者中促红细胞应用后增加额梗死面积。 365医学网 转载请注明
  1.9 钙超载:P. Théroux[25]开展的关于钠-氢交换抑制剂控制心肌梗死发生的多中心、前瞻性、随机性研究,共纳入3439名行PCI的AMI患者,这些患者随机分为安慰剂组或钠-氢交换抑制剂组(剂量分别为20mg、80mg、120mg)。研究结果显示,此项治疗并不能降低术后心肌梗死面积及临床终点,而Zeymer 等人开展的另一项关于钠-氢交换抑制剂的研究同样证实了相同的结果。 365医学网 转载请注明
  1.10葡萄糖-胰岛素-钾离子(glucose-insulin-potassium,GIK):极化液作为心肌梗死后的常用药物其心肌保护作用多年来一直被研究,其中Mehta SR[26]开展的关于GIK对急性心肌梗死患者死亡率影响的研究,在全球范围内的470中心纳入了20201名STEMI患者,研究发现患者30天死亡率、心脏骤停、心源性休克和再发心肌梗死的发生率在两组之间无明显差异,这一结果发表在2005年的JAMA上。然而在2014年由Beshansky J [27]开展的关于急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者应用GIK的有效性研究发现GIK对ACS患者1年的死亡率及心衰住院率无显著作用,然而对STEMI患者却可显著降低心脏停搏的发生率、1年死亡率及心力衰竭住院率。可见对心肌梗死患者应用GIK治疗至少不会存在危险,而其有效性仍需要进一步的研究证实。 365医学网 转载请注明
  1.11镁离子:镁是人体必需的矿物元素,它能激活人体多种酶的活性;维护神经肌肉的兴奋性;维护胃肠道和激素的功能;低镁对心血管功能可能有潜在的影响(低镁血症患者可有房室性早搏,房颤以及室速和室颤),因此补充镁离子或许对心肌保护有效。不过Woods KL[28]和Antman[29]在1992年和1995年分别发表在《Lancet》上关于再灌注前静注镁离子对急性心肌梗死患者预后的研究却否定了这一假设。这两项研究分别纳入了2316和58050名患者,结果都表明静注镁离子并不能改善急性心肌梗死患者PCI或溶栓术后死亡率及心衰发生率。 365医学网 转载请注明
  1.12美托洛尔:作为β受体阻滞剂中的具有代表性的药物之一,其口服制剂对心肌梗死不良终点时间的改善作用已经得到证实,但静脉制剂对心肌细胞是否具有保护作用在今年来备受关注。Borja Ibanez[30]在2013年《circulation》上发表了对STEMI患者PCI术前静注美托洛尔的研究,此项多中心、随机研究纳入了270名STEMI患者,随机分为安慰剂组和美托洛尔组,研究发现再灌注前早期应用美托洛尔可显著降低心肌梗死面积,并可显著增强左心室射血分数( left ventricular ejection fraction,LVEF)。 365医学网 转载请注明
  1.13血小板IIb/IIIa受体拮抗剂:冠脉内注射血小板IIb/IIIa拮抗剂被认为是解决远端栓塞、减小心肌坏死的方法之一。目前认为直接PCI过程中,联合应用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,能够提高术后心肌灌注水平、减少无复流的发生、改善临床预后[31]。INFUSE-AMI研究结果也证实在靶病变血管应用阿昔单抗显著减少30天随访时的心肌梗死面积[32]。 365医学网 转载请注明
  1.14血管扩张剂(维拉帕米,硝普钠,尼卡地平):血管扩张剂可以通过防止微血管痉挛和调节内皮功能进而促进微血管功能,但是其作用仍具有很大的争议。Rezkalla等人研究发现直接PCI后冠脉内注射硝普钠、尼可地平和维拉帕米可提高TIMI血流级别和心肌染色分级[33]。荟萃分析结果则显示冠脉内注射维拉帕米可降低PCI患者2个月的主要不良事件[34]。但是一个随机双盲研究中却发现,与对照组相比,直接PCI前冠脉内注射硝普钠并不能改善冠脉血流和心肌组织再灌注。因此,血管扩张剂在改善微循环灌注和心肌保护作用上即使有效但应该也是有限的。 365医学网 转载请注明
二、非药物治疗 365医学网 转载请注明
  2.1治疗性低体温:一定程度地降低体温可以降低颅脑损伤患者的脑代谢而起到保护脑组织的作用,不过2002年Dixon等人[35]发表了关于再灌注前行低体温治疗的研究,研究发现治疗性低体温并不能显著降低心血管事件及心肌梗死面积。 365医学网 转载请注明
  2.2超饱和氧治疗:心肌梗死发生后梗死部位的心肌缺血缺氧,导致了心肌细胞的损伤坏死,因此部分研究者猜测通过给予超饱和氧治疗可能减少心肌缺氧进而起到心肌保护作用;不过2007年William W. O’Neill等人[36]在针对急性心肌梗死患者应用超饱和氧治疗的前瞻、随机、多中心研究发现PCI术后给予冠脉内超饱和氧治疗并不能促进室壁运动恢复、减小心肌梗死面积。 365医学网 转载请注明
  2.3血栓抽吸:冠脉内的高血栓负荷被认为与远端栓塞密切相关,因此在支架植入之前进行血栓抽吸或许可以减少远端栓塞和促进微血管再灌注进而降低不良预后的发生,但是目前就STEMI直接PCI前是否常规行血栓抽吸尚存争议。TAPAS研究是一项前瞻性、单中心、随机研究,其结果发现支架植入前行血栓抽吸可提高心肌染色分级并且降低1年的心源性死亡率[37, 38]。此后,Bavry AA等人[39]对既往的30个临床研究进行了荟萃分析,结果发现不同的血栓处理方式对死亡率的影响不同,导管血栓抽吸对减少死亡率是有益的,但机械血栓切除却增加死亡率,血栓保护装置则对死亡率没有显著的影响。在此基础上,2009年ACC/AHA STEMI指南[40]和2012年的ESC STEMI指南[41]都把血栓抽吸作为IIa类推荐,认为直接PCI前行血栓抽吸对心肌梗死预后倾向有益。但最近发表的3个临床多中心试验(INFUSE-AMI, TASTE, TOTAL)结果却对血栓抽吸的效果提出了质疑。INFUSE-AMI研究[32]结果发现直接PCI前的血栓抽吸并不能减少30天后的心肌梗死面积。TASTE研究[42]结果则发现相对于单纯PCI治疗,对STEMI患者进行常规手动血栓抽吸,其30天和1年全因死亡率均无差异。TOTAL研究是目前在STEMI血栓抽吸研究领域上最大的多中心、前瞻性、随机对照研究,其结果显示直接PCI前常规进行血栓抽吸与单独直接PCI相比,随访180天内心血管死亡、再发性心肌梗死、心源性休克或心力衰竭的风险并无差异,反而使30天栓塞性卒中风险升高[43]。根据TOTAL的研究结果,ACC/AHA/SCAI 2015指南更新[44]中提出将直接PCI前行血栓抽吸修改为III类推荐,因此血栓抽吸的心肌保护作用目前的证据更倾向于无效。 365医学网 转载请注明
  2.4延迟支架:直接支架植入的STEMI患者较易发生慢血流/无复流现象,严重影响了心肌的再灌注及心功能的恢复[45]。TAPAS研究表明STEMI患者尽管术中行血栓抽吸和强化的抗凝治疗措施,仍有相当一部分患者未达到理想的心肌灌注[38]。Magro M[46]等研究发现急性心肌梗死患者在行急诊直接支架植入术时慢血流及无复流发生率为5-50%。造成无复流/慢血流的原因一方面是血栓碎片形成、脱落到血管远段,导致微血管栓塞,另一方面是扩张支架对血管的机械刺激可能诱发远段血管痉挛。相关研究显示在高血栓负荷患者,抽栓治疗后残余血栓通过一阶段强化的抗栓治疗再行支架植入治疗是安全的,同时血栓负荷有所下降,个别患者可避免支架的植入[47]。在一项最近的荟萃分析[48]里Freixa等发现延迟支架植入可改善术后TIMI血流、微循环障碍等冠脉造影事件;2014年公布的DEFER-STEMI研究[49]入选101例STEMI患者随机分为即刻支架术组和延迟支架术组,结果表明延迟支架术组冠脉无复流/慢血流以及远段栓塞发生率显著降低,而且心肌梗死后第2日的心脏磁共振检测显示延期支架术组微血管栓塞率、梗死面积有下降趋势,因此延迟支架植入术被认为是有效的手段。然而,随着延迟支架治疗策略不断深入研究,2016年MIMI研究结果却认为延迟支架术对梗死面积、左室射血分数无作用,6个月的MACE事件也无差异。上述研究结果不支持STEMI患者选择行延迟支架术策略,甚至提示延迟支架术对微血管梗死面积是有害的[50]。最新发表于2016年Lancet的DANAMI 3-DEFER研究[51]为多中心大样本、随机试验,其结果发现常规延迟支架并不能改善主要复合终点(全因死亡率、心梗后心衰发生率、再心梗率和血运重建率)。因此对于STEMI患者经血栓抽吸后是急诊支架植入还是延迟支架植入,目前仍存在争议。 365医学网 转载请注明
  2.5 机械缺血后适应:在2005年Staat等人[52]将机械缺血后适应引入了STEMI的救治当中。他们设计的试验是在冠脉再灌注后,使用球囊阻断靶病变上游血流1分钟,连续4次,并计算肌酸激酶曲线下面积,结果发现球囊阻断缺血后适应可降低心肌梗死面积36%。在另外一个研究中,Mewton等人[53]通过心脏核磁评价再灌注后72小时的微血管功能,发现缺血后适应能显著降低微循环阻塞达50%。但是,一些大样本研究中并没有发现这种缺血后适应所带来的获益[54, 55]。最近的一项多中心、前瞻性、随机对照研究入选了700例行直接PCI的STEMI患者,按1:1随机分为球囊缺血后适应组和常规直接PCI组,比较两组PCI后30分钟ST段回落程度、心肌染色等级为0或者1的比率以及30天主要心脏不良事件,结果发现两组之间这些终点指标并没有显著差异,因此这种缺血后适应并不能改善心肌再灌注水平[54]。Roubille F等人的研究则把TIMI血流2~3的STEMI患者作为研究对象,发现球囊缺血后适应同样不能减小心肌梗死面积[56]。因此机械缺血后适应的心肌保护作用仍需大量的临床研究进行验证。 365医学网 转载请注明
  2.6 远端缺血后适应:1993年Przyklenk等人[57]的试验证实在肢体远端进行短暂的缺血灌注周期可以激发心肌保护作用;Bøtker等人[58]对STEMI患者使用远端缺血后适应后发现这一方法可以降低前壁心肌梗死患者的心肌梗死面积,2013年这一结果得到了进一步证实,Gabriele Crimi等人[59]对100例前壁心肌梗死患者随机分组,实验组在直接PCI过程中加用远端缺血后适应,对照组进行常规PCI治疗,观察两组间心肌梗死面积的差异,结果证实直接PCI过程中应用远端缺血后适应可以减小用CK-MB曲线下面积测定的心肌梗死面积。作为一项操作简便、目前被认为很有希望的的一项无创性心肌保护手段,远端缺血后适应或许值得关注及推广。 365医学网 转载请注明
  2.7 干细胞治疗:2009年前骨髓干细胞对心肌梗死患者的心肌保护作用被很多试验证实,但多为小样本非随机研究;2009年后,随着大样本随机研究的开展,结果却多为阴性[60]。比较有代表性的如2009年的由Hare, J. M.等人[61]发表在JACC上的一项随机双盲安慰剂对照的临床研究,通过异体骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)外周静脉注射治疗AMI,结果发现MSC治疗组6个月超声心动图射血分数和安慰剂组没有差异;2012年CADUCEUS研究[62]应用心肌球来源细胞(cardiosphere-derived cells,CDCs)治疗心肌梗死并不能改善6个月时左心室收缩末期/舒张末期容积和LVEF;2014年TAC-HFT研究[63]应用MSC治疗心肌梗死也被证实不能改善心脏功能。不过2016年发表在Lancet 的一项随机双盲安慰剂对照的实验,应用CD90+ MSCs和CD45+CD14+的巨噬细胞联合回输证实能减少慢性心力衰竭患者37%的心脏事件[64]。总体而言干细胞治疗的效果尚存在争议,距离临床推广为时尚早。 365医学网 转载请注明
  2.8心脏康复:心脏康复在国际上已有50多年发展历史,多个研究证实了心脏康复在降低冠心病患者的全因死亡率、心源性病死率,降低再住院率,提高患者生活质量,延长寿命,有效控制医疗费用等方面的作用[65-67]。近年来世界范围内发表了多个关于心脏康复/二级预防的指南/共识[41, 68-71],心脏康复也被指南以最高级别科学证据(I级)推荐用于冠心病患者及其合并症慢性心力衰竭的治疗。2015年我国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[72]中也提出关于STEMI患者心脏康复的建议:STEMI患者出院前,应根据具体情况制定详细、清晰的出院后随访计划,包括药物治疗的依从性和剂量调整、定期随访、饮食干预、心脏康复锻炼、精神护理、戒烟计划,以及对心律失常和心力衰竭的评估等。出院后应积极控制心血管危险因素,进行科学合理的二级预防和以运动为主的心脏康复治疗。以体力活动为基础的心脏康复可降低STEMI患者的全因死亡率和再梗死,有助于更好地控制危险因素、提高运动耐量和生活质量。STEMI后早期行心肺运动试验具有良好的安全性与临床价值,如病情允许,建议患者出院前进行运动负荷试验,客观评估患者运动能力,为指导日常生活或制定运动康复计划提供依据。建议病情稳定的患者出院后每日进行30~60 min中等强度有氧运动(如快步行走等),每周至少5 d。阻力训练应在心肌梗死后至少5周,并在连续4周有医学监护的有氧训练后进行。体力运动应循序渐进,避免诱发心绞痛和心力衰竭。 365医学网 转载请注明
综上所述,目前对急性心肌梗死有效的心肌保护药物及非药物手段多数被证实无效或疗效不确定,不过仍有部分研究让我们看到了希望,例如心房利钠肽、静脉美托洛尔、远端缺血后适应、心脏康复等,期待能够有更多有效的手段被发现,共同构筑心肌保护的长城。 365医学网 转载请注明
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作者简介
于波
单位:哈尔滨医科大学附属第二医院
简介:  二级教授、主任医师、博士生导师,美国心脏病学院院士。现任哈医大二院心血管病医院院长兼心内科主任;
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