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心力衰竭与炎症生物标志物及其治疗靶点
作者:陈树涛[1] 田翠燕[1] 
单位:天津市胸科医院[1]  
文章号:W115581  
2016/10/21 15:08:29    
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    随着急性心脏疾病预后的改善、人口老龄化、多种慢性疾病发病率逐年升高以及心力衰竭治疗的进展,使得心力衰竭的患病率激增。基于这些趋势,心力衰竭目前已被认为是发达国家的优先公共卫生事件和发展中国家的一个主要的疾病综合征。大量研究表明炎症因素在心力衰竭的发生、发展及预后中起着的重要作用。无论是缺血、压力负荷、感染或免疫病因引起的心肌损伤发生后,炎症因子在随后的一系列病理生理过程中开始启动。

    随着急性心脏疾病预后的改善、人口老龄化、多种慢性疾病发病率逐年升高以及心力衰竭治疗的进展,使得心力衰竭的患病率激增。基于这些趋势,心力衰竭目前已被认为是发达国家的优先公共卫生事件和发展中国家的一个主要的疾病综合征。大量研究表明炎症因素在心力衰竭的发生、发展及预后中起着的重要作用。无论是缺血、压力负荷、感染或免疫病因引起的心肌损伤发生后,炎症因子在随后的一系列病理生理过程中开始启动。心血管系统中的炎症反应受到免疫反应系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统、亚硝基还原平衡,钙平衡以及血红素加氧酶系统等的调节,并与之相互作用。这些复杂的调节进程和与启动事件相关的炎症反应的时限之间的微妙的平衡可以对心血管系统产生有益的或有害的影响。365医学网 转载请注明
    1956首次报告了心衰患者C-反应蛋白(CRP)水平升高。四十年后,大量的关于炎症在心力衰竭中的作用的证据促使细胞因子假说的形成,细胞因子假说提出“损伤的心肌对血流动力学产生有害的影响后引起细胞因子级联反应的激活从而导致了心力衰竭的进展”。目前,许多炎症标志物可用于评估心衰患者的危险分层、预后和治疗。365医学网 转载请注明
炎症因子与急性心力衰竭365医学网 转载请注明
    在美国,因急性心衰住院患者超过100万。有越来越多的证据表明急性心衰是一种急性炎症状态,与慢性心衰状态相比,其中促炎症标志物水平显著升高,并且在这个状态持续到出院后数周。但这些标志物在急性心衰的预后价值尚未定论。奈西立肽对失代偿性心力衰竭的临床疗效生物标志物子研究中,共入选800名受试患者中,发现入院后48-72h的hs-CRP的水平与在住院率及死亡率并不相关。然而,随访30天中患者hsCRP水平升高增加了180天的死亡率。该研究表明在急性环境中的生物标志物测定的时机尤为重要。但总的来说,大多数研究报告表明高水平的炎症标志物与较差的预后相关。365医学网 转载请注明
炎症因子与慢性心力衰竭365医学网 转载请注明
    炎症标志物一直被用来预测稳定的心力衰竭患者的预后。控制应用瑞舒伐他汀的多国实验(CORONA)的事后分析表明IL-8水平与心血管死亡率相关,而sTNFr1与全因死亡率相关。此外,一项涉及CORONA试验和GISSI-HF试验共纳入2700个患者的荟萃分析表明,PTX-3与全因死亡率相关。炎症因子在稳定性心力衰竭患者中的预后价值得到了充分体现,更不用说其在老年性心衰患者中。除了不良的预后,有研究表明促炎性细胞因子与心衰患者较差的生活质量(QoL)相关;介导醛固酮诱导的心血管炎症和纤维化的半乳糖凝集素-3的水平,与射血分数保留(HFpEF)的稳定性心衰患者的功能和生活质量呈负相关。心衰患者中炎症活动与QoL的潜在联系是炎症对骨骼肌和呼吸肌功能不良影响的表现,其诱导骨骼肌和呼吸肌功能降低和心衰症状加重。365医学网 转载请注明
心力衰竭的合并症与炎症反应365医学网 转载请注明
    心力衰竭是一种复杂的临床综合征,伴有多种疾病,包括肺、肾、肝功能障碍、贫血、行为障碍、糖尿病、恶病质和甲状腺疾病,所有这些疾病都会导致心力衰竭发病率和死亡率的增加。与射血分数降低的心力衰竭患者(HFrEF)相比,这些疾病在射血分数保留的心衰患者(HFpEF)的进展中似乎发挥了更为突出的作用。越来越多的证据表明炎症通路与心衰患者某些既有的合并症存在联系。然而,目前还不清楚这种关联是否是因果关系。特别是在HFpEF患者中尚不清楚炎症因子的升高是对由这些合并症引起的心肌细胞的压力负载的增加作出的反应,还是细胞因子的产生是这些合并症(肺部疾病、肾功能不全、肥胖等)导致的炎症因子通路活化的结果。365医学网 转载请注明
不同心力衰竭类型之间的炎症生物标志物的差异365医学网 转载请注明
    在HFpEF, HFrEF以及射血分数恢复正常的心力衰竭患者(HFmrEF:即起初射血分数较低,但随着时间和治疗射血分数提高到40%-50%以上的患者)之间,哪些炎症因子生物标志物升高存在很大争议。这种不一致性不仅是因为潜在的病理生理学机制的不同,而且还是因为研究方法的不同,尤其是射血分数保留的心力衰竭患者射血分数分割点不确定以及缺少射血分数恢复正常心力衰竭组这种争议尤为突出。在这些研究中,有一个代表性研究,该研究纳入1821个心力衰竭患者的研究(HFrEF患者1523个, HFpEF患者122个, HFmrEF患者176个),研究表明HFmrEF有较好的总体的炎症因子轮廓,而这三组之间在hsCRP和髓过氧化物酶(MPO)水平方面相比差异无统计学意义。在这项研究中,作为IL-1受体(TIR)超家族成员—ST2,在HFpEF患者中有最高的基线水平。365医学网 转载请注明
针对炎症的治疗365医学网 转载请注明
    在“细胞因子假说”之后,一系列的临床试验直接将炎症作为治疗靶点,将炎症看做是心衰的一个因果途径。然而,时至今日,这一系列的研究结果却一直是令人失望。糖皮质激素用于治疗原发性炎症性疾病已经几十年了。然而,这些药物在心衰的治疗中没有表现出良好的效果。 两个关于TNF-α阻滞剂——依那西普的大型研究由于缺乏疗效已提前终止。英夫利昔单抗,一种与肿瘤坏死因子形成稳定的复合物的嵌合单克隆抗体,至少在炎症性肠道疾病中能下调的TNF-α和IFN-γmRNA的表达以及降低和TIMP-1和粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF的水平。由于其增加应用高剂量英夫利昔单抗受试者的死亡率,英夫利昔单抗在心力衰竭中应用的实验与依那西普一样提前终止。到目前为止,抗炎治疗的药物并未被批准用于心力衰竭的治疗,而且其心脏保护作用既不明确也不能直接归因于炎症负荷的减轻。365医学网 转载请注明
炎症的新标志物:miRNAs的定位365医学网 转载请注明
    基因组学技术的发展开辟了新的视野。MicroRNAs(miRNAs)在基因转录调控中起决定 性作用的非编码小分子。大量的动物实验研究发现miRNAs参与了心血管疾病的病理生理途径包括细胞凋亡、肥大,血管生成,纤维化和炎症。临床上的大量证据表明,miRNAs在心力衰竭患者的炎症反应的变化中发挥着重要的作用。例如,在急性心肌炎时炎症miRNA-155的水平上调,导致对心脏的病毒感染作出不良的炎症反应。此外,在进行心脏移植术的重度心衰患者的心肌组织中,有证据表明与炎症和纤维化相关联的miRNA-21水平上调(与其他miRNA相比)。miRNAs在心力衰竭患者中观察到的炎症反应中的作用仍有待探索。365医学网 转载请注明
一种新的范式:炎症标志物作为治疗反应指标365医学网 转载请注明
    尽管心力衰竭的抗炎治疗实验的结果是令人失望的,心衰患者中仍有几个研究途径中使用炎症因子生物标志物。目前来说一个蓄势待发的概念是把炎症生物标志物作为治疗反应的预测指标及指示器。这个概念在各种治疗方法中已经表明是很有希望的。365医学网 转载请注明
    在一项纳入89例急性心衰的小规模研究中,静脉注射奈西立肽,可以降低治疗48小时后IL-6水平。这个发现强调了炎症标志物在预测特定的治疗性措施的效果中的的潜在效用,并可以标定每个生物标志物涉及到不同的路径。随机抽取5011例缺血性心肌病接受瑞舒伐他汀10mg与安慰剂相比的CORONA研究的结果使问题更加复杂化。减少炎症负担的报道——反应在血清hsCRP水平的改变,并未对死亡或其他临床效果表现出有利影响。这些替代物和临床结果之间存在差异的原因仍不清楚。    365医学网 转载请注明
结论365医学网 转载请注明
    炎症在心力衰竭的发展、病程、严重程度及预后中起着的重要作用。在心衰患者治疗中,虽然试图直接破坏炎性级联反应的尝试由于缺乏疗效和潜在的危害已经被抛弃,但我们这方面的在知识仍有待进一步探索。尽管炎症因子标志物的水平与心力衰竭的严重性和合并症有关,但是某些生物标志物与特定类型的心力衰竭的过程的因果关系还有待进一步研究。当与其他风险因素相结合作为治疗反应标记物时,炎症标志物可能具有提高心衰患者的危险分层和个性化的心衰治疗的潜力,其终极目标是提高生活质量和延长心衰患者的寿命。

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作者简介
陈树涛
单位:天津市胸科医院
简介: 学士学位,主要致力于心血管内科危重急症研究领域。1984年毕业于天津医科大学,1998-20
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