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冠状动脉钙化研究新进展
作者:李拥军[1] 金鑫[1] 
单位:河北医科大学第二医院[1]  
文章号:W116027  
2016/11/17 7:23:49    
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冠状动脉钙化是冠状动脉病变的重要特征之一。越来越多的研究表明冠状动脉钙化在心血管危险分层、心血管事件等方面具有重要价值,同时对冠心病的治疗有重要的参考价值。本文就冠状动脉钙化的发生机制、影响因素、与斑块稳定性的关系及治疗方面作一综述。1 概述传统观点认为冠状动脉钙化(Coronary artery calcification,CAC)是动脉粥样硬化后期钙盐沉积于血管壁所致,是一种被动的退行性病变沉积的钙盐主要是磷酸盐[1]。

冠状动脉钙化是冠状动脉病变的重要特征之一。越来越多的研究表明冠状动脉钙化在心血管危险分层、心血管事件等方面具有重要价值,同时对冠心病的治疗有重要的参考价值。本文就冠状动脉钙化的发生机制、影响因素、与斑块稳定性的关系及治疗方面作一综述。

1 概述

传统观点认为冠状动脉钙化(Coronary artery calcificationCAC)是动脉粥样硬化后期钙盐沉积于血管壁所致,是一种被动的退行性病变沉积的钙盐主要是磷酸盐[1]。现代观点则认为冠状动脉钙化是一个与骨骼形成过程中的软骨内骨化相似的、有机的、可调控的主动过程[2],沉积的钙盐主要是羟磷酸钙[Ca3PO4·Ca(OH)2]。

冠状动脉钙化主要表现为血管内膜钙化,由血管平滑肌细胞向成骨细胞或软骨细胞转化引起[3]。尽管目前对冠状动脉钙化的发生机制研究众多,但其确切机制尚未明确。目前认为CAC的发生机制有以下四种非互相排斥的理论:(1)血管平滑肌细胞和巨噬细胞产生的凋亡细胞死亡、钙化形成羟基磷灰石矿物结晶[4](2)循环中核复合物从重塑骨或基质囊泡局部释放;3)钙化分子抑制剂缺乏,这些抑制剂通常在血管壁表达,例如γ- 羧基谷氨酸基质蛋白(MGP),OPN(骨桥蛋白),胎球蛋白,焦磷酸盐等可能导致自发性钙化。研究表明,CAC病变中BMP-2BMP-4、骨桥蛋白和骨连接素等有较高表达,但无病变的大动脉和早期动脉粥样病变中,这些蛋白的表达较低。此外,BMP-2 还可能促进细胞凋亡,这一诱导作用可能与氧化应激、炎症以及高血糖等因素有关,而凋亡在钙化的起始和发展中起着促进作用[5]。骨保护素(OPG)也是一种重要的钙化调节因子,是动脉钙化的抑制因子,与动脉粥样硬化及钙化密切相关[6,7]。(4)体外实验证明,单核-巨噬细胞可通过释放炎症因子如肿瘤坏死因子-aIL-6IL1B等诱导动脉血管平滑肌细胞向具有与成骨细胞及软骨细胞相同表型标记的钙化细胞转化,从而调控动脉钙化的进程[8]

2 冠状动脉钙化的影响因素

1)年龄:研究证实,冠状动脉粥样硬化中钙盐沉积随年龄增长而增加,冠状动脉钙化程度随年龄增长而加重[9]。(2)性别:男重于同龄女性[10]。(3)高脂血症:Lpa)被认为CAC的独立预测因子, 此外,发现增加的Lpa)水平和CAC得分之间呈正相关[11]。(42型糖尿病:Zhu L[12]招募了580名疑似冠心病的患者,包括208名糖尿病患者和380名非糖尿病患者,发现2型糖尿病患者具有更高的梗阻性冠心病的患病率,更高的CAC评分,主要心血管事件的发生率高于无糖尿病的患者。 (5) 血压: 收缩压、脉压与CT 观察到的冠状动脉钙化呈正相关,舒张压与其呈负相关。收缩压、脉压差越高冠状动脉钙化概率越高,冠状动脉钙化越严重[13](6)肾脏疾病: 研究发现在慢性肾脏病患者中血管钙化更为普遍和严重,终末期肾病患者较无终末期肾病患者冠状动脉钙化比例更高,并且病变范围更广[14]。在接受透析的终末期肾病患者中, 增加的冠脉钙化斑块密度是血液透析患者的全因死亡率的独立预测因子[15]

3 冠状动脉钙化与心血管事件

近年来大多数研究显示,冠状动脉钙化与心血管事件的发生率密切相关,其事件预测价值明显优于传统危险因素,是心血管事件的独立预测因子[16]。研究证实,对无症状患者进行冠脉钙化积分(CACS)的检测有助于及时发现心血管事件高危人群,从而降低不良事件(死亡或非致死性心肌梗死)的发生率[17]。在有症状的冠心病患者,CACS400 的人群心肌灌注储备下降率是CACS0 的人群的5倍,且不论灌注显像的心肌缺血程度,CAC 积分越高,不良事件的发生率越高(死亡与非致死性心肌梗死)[18]。表明CAC在有症状冠心病患者的心血管事件发生率方面同样具有较高的预测价值。

4 冠脉钙化与斑块稳定性

冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性是急性冠脉综合征的主要因素。已经证明冠状动脉钙化与斑块负荷有密切相关[19]。但是,关于冠状动脉钙化与斑块稳定性的关系尚需更进一步研究。

一些观点认为,冠状动脉钙化的发生可能改变粥样硬化斑块的机械特征,通过加强脆弱的、易于破裂的动脉粥样硬化斑块,增加动脉粥样斑块稳定性、限制斑块生长[20]。急性冠脉综合征患者临床影像学研究及心源性休克病例的尸检研究均证实,与稳定性斑块相比,破裂斑块及易损斑块中只有轻度冠脉钙化[21]Nishihira K[22]进行的前瞻性研究中,共入选24h内急性心肌梗死患者264名,研究发现,住院死亡率与血栓独立相关,而与冠脉钙化与无关。ROMICAT II研究[23]入选260例低中危急性胸痛及疑似急性冠脉综合征患者,CCTA显示患者均存在冠脉斑块。研究者将受试者的207段钙化冠脉分为3组,发现钙化最少的冠脉中高危斑块往往较多。证实冠脉钙化增加与斑块负担增加密切相关,,同时也意味着患者已处于动脉粥样硬化晚期(与高危斑块无关)。

而另一些观点认为,钙盐的沉积使斑块变硬、变脆, 容易破裂, 从而导致局部出血及血栓形成。即尽管冠状动脉钙化是未来心脏事件的良好预测因子; 然而,它并不能预测不稳定斑块的发生。这对以往冠脉钙化稳定动脉粥样硬化斑块的观念提出了挑战。最新研究表明在动脉粥样硬化早期即可发现血管钙化[24],由于钙化与非钙化部分界面生物力量的改变,反而容易增加粥样硬化斑破裂的机会。斑块的稳定性与斑块表明的钙化面积和密度有关,而与机体钙化水平关系不大[25]

点状钙化为被非钙化组织包裹的、微小的、密集的(>130 HU)的斑块成分,通常定义点状钙化的直径<3mm[26]。薄帽纤维粥样斑块以及斑块破裂中的钙化通常小于在稳定斑块中观察到的钙化,并且通常呈斑点(≤2mm)或碎片状( 2,<5mm)。碎片钙化扩散到周围的富含胶原的基质中,形成钙化片,即纤维钙化斑。钙化片可能破裂成纤维蛋白沉积的结节,并且当伴有腔内突出时,其与血栓形成相关[3]Ehara[27]研究发现,对急性心肌梗死患者进行IVUS 研究,在发生急性血栓形成的罪犯血管中,点状钙化明显增加;同时,在靶血管存在钙化的患者中,94.4%变现为点状钙化,而未发生急性血栓的急性冠动脉脉综合征患者中,仅有55.6%存在点状钙化,存在统计学差异(P 0.001)。因此,点状钙化的存在为高危斑块特点之一。Hutcheson JD[28]研究发现,与大的钙化可能稳定斑块作用相反,生物力学模型表明斑块纤维帽内的微小钙化可导致足够的应力积累以引起斑块破裂。Sakaguchi M[29]研究共入选98ACS患者。OCT图像采集在罪犯病变,并将患者分为斑块破裂组(n = 38)和非破裂组(n = 60)。通过多变量分析显示斑点性钙化(OR 3.19,95CI 1.12-9.76p = 0.030)和年龄(OR 1.08,95CI 1.02-1.14P= 0.008)的存在是斑块破裂的独立预测因素。

5 冠状动脉钙化的治疗

5.1 冠状动脉钙化与他汀类药物

他汀类药物在调脂、稳定斑块,改善内皮功能,减少炎症及抑制血栓形成等多方面发挥积极作用。多项研究表明他汀类药物可抑制冠状动脉钙化进展,研究发现,他汀类药物降低LDL-C后,冠状动脉钙化的进展也随之下降。然而,目前他汀类药物治疗对冠状动脉钙化斑块的作用仍存在争议[30]

Puri R[31]研究发现他汀类药物不仅不能抑制冠脉钙化的进程,反而促进冠脉钙化。Saremi A[32]研究入选197例糖尿病患者,观察他汀类药物干预对冠脉钙化的作用,发现他汀治疗增加2型糖尿病患者动脉粥样硬化病变钙化的进展。Henein M[33]对圣弗朗西斯心脏研究(SFHS)(安慰剂组419例和阿托伐他汀治疗组432例)和EBEAT研究(阿托伐他汀10mg 164例和阿托伐他汀80mg 179例)两项研究总结表明,进行大剂量及长期的他汀治疗后,冠状动脉钙化程度反而进展。Henein MY[34]进行的荟萃分析证明与他汀类药物可以使与冠状动脉狭窄相关的LDL-C显著减少。但是对冠状动脉钙化没有影响。这些矛盾的结果可能的原因是传统的冠脉钙化研究没有区分点状斑块和致密钙化之间的关系。

5. 2 冠状动脉钙化与介入治疗

通常球囊难以在冠状动脉钙化病变处有效预扩张,出现球囊膨胀不对称,进而使手术风险增加(如球囊破裂、冠状动脉撕裂、血管夹层、穿孔、支架膨胀不良、急性心包压塞和无复流等)。严重冠状动脉钙化限制支架的充分扩张,使支架释放后膨胀不全,贴壁不良及不规则变形等,进而导致支架内再狭窄、支架内血栓形成等风险增加。

2011 年美国ACCF /AHA/SCAI经皮冠状动脉介入治疗指南及我国冠状动脉钙化病变诊治中国专家共识[35,36]明确推荐严重钙化病变可行冠状动脉斑块旋磨术预处理以改良血管条件(a ) ,双导丝技术、切割球囊也可用来应对钙化病变,但目前冠状动脉钙化的介入治疗仍具有挑战性。目前,对血管开口及分叉处的狭窄病变,以及严重钙化、长节段、偏心的狭窄病变行经皮冠状动脉介入术时,冠状动脉内旋磨术已成为首选的治疗方法[37]

6 结语

冠状动脉钙化的形成是一个有机的、复杂的、主动和可调控的过程。随着冠状动脉钙化的研究不断深入,其发生机制与临床干预尚待进一步研究与探讨。从而为冠状动脉粥样硬化性疾病的诊断和治疗提供有意义的依据。

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作者简介
李拥军
单位:河北医科大学第二医院
简介:  河北医科大学第二医院教授、主任医师、博士生导师、美国心脏学院院士(FACC),现任河北医科大学第
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