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高血压伴高尿酸血症的研究进展
作者:卢新政[1] 邹花一阳[1] 
单位:江苏省人民医院(南京医科大学第一附属医院、南京医科大学附属医院)[1]  
文章号:W116199  
2016/11/23 20:34:19    
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高血压与高尿酸作为心血管疾病两个危险因素[1],近年在中国逐渐增多。高血压与高尿酸相互影响,两者并存时,心脑血管疾病风险明显增加。因此,高血压合并高尿酸血症的临床诊治与管理很重要。1  流行病学1870年最早发现,血尿酸与高血压的发生发展有关。早期,人们将其归因于肾血管收缩,引起尿酸排泄减少。随着研究深入,近年认识到高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)与高血压存在明显因果关系[2]。

高血压与高尿酸作为心血管疾病两个危险因素[1],近年在中国逐渐增多。高血压与高尿酸相互影响,两者并存时,心脑血管疾病风险明显增加。因此,高血压合并高尿酸血症的临床诊治与管理很重要。

1  流行病学

1870年最早发现,血尿酸与高血压的发生发展有关。早期,人们将其归因于肾血管收缩,引起尿酸排泄减少。随着研究深入,近年认识到高尿酸血症(hyperuricemiaHUA)与高血压存在明显因果关系[2]。青少年原发性高血压患者中,尤其肥胖患者,在使用别嘌呤醇或丙磺舒类药物降低血尿酸后,其血压水平明显下降,继发性青少年高血压患者中则相对少见[3]2009~2010年美国国家健康与营养调查研究(National health and nutrition examination surveysNHANES)数据分析显示,在C反应蛋白正常且排除代谢因素影响时,高尿酸血症与高血压独立相关(OR2.2195% CI1.71~2.85[4]2011年对6项相关研究数据综合分析显示,血尿酸每升高1 mg/dL,高血压发生相对风险(RR)增加1.1395% CI 1.06~1.20[1]2012年,Soletsky B[3]报道,急性血压升高多与高尿酸血症有关,而慢性血压升高则与钠盐代谢相关性更强。青少年原发性高血压患者,降低血尿酸是否降压,尚需更多研究证实。另有报道,高尿酸血症与高血压前期密切相关,尤以年轻女性为著。高尿酸血症与传统高血压的独立危险因素不同,通常与年龄、身体质量指数、腹围无关[1]。随着人们生活方式改变、作息不规律、平均寿命延长,高尿酸血症的患病率也呈上升趋势。大量流行病学及临床研究显示,高尿酸血症是成年人高血压的危险因素之一。高血压病程越长,高尿酸血症的发病率越高,病程<10年、1020年、>20年的患病率分别为 16.83%25.53%30.84%;在成年高血压患者中,高尿酸血症与中年男性的相关性更强[5]。近期研究显示,通过血尿酸促炎作用,轻度高尿酸血症即可诱导胰岛素抵抗及血压升高,该结论尚需更多研究证实[6]

2   高血压与高尿酸血症的相互作用机制

2.1高尿酸血症引起高血压

尿酸是嘌呤在体内代谢的最终产物。正常情况下,血尿酸水平约为398.7 μ mol/L,男性和绝经后女性血尿酸水平>420 μ mol/L7.0 mg/dl)、绝经前女性SUA358 μ mol/L6.0 mg/dl可诊断为高尿酸血症[7]。高尿酸血症可引起痛风、尿酸性肾病和尿路结石等,常与高血压、糖尿病、高脂血症等疾病并存。

高尿酸血症引起血压升高机制未全明了,多与细胞内皮功能紊乱有关。从分子水平上,尿酸作为一种可溶性物质在细胞内外功能不同,在细胞外液中尿酸作为抗氧化因子,能清除多余自由基团;进入细胞内,尿酸则产生促氧化及促炎作用。细胞内尿酸增多通过增强NADPH氧化酶活性而诱导细胞内氧化应激反应。在缺血状况下,黄嘌呤氧化还原酶-黄嘌呤脱氢酶经过广泛表型转换生成黄嘌呤氧化酶,与黄嘌呤脱氢酶不同,黄嘌呤氧化酶利用氧分子代替NAD+作为电子受体,进而加速活性氧分子生成。

除了干扰自由基生成外,尿酸可直接影响血管壁内皮细胞及平滑肌细胞功能。在内皮细胞内,尿酸可减少NO(血管内皮细胞舒张因子)释放、抑制内皮细胞增殖、提高C反应蛋白水平,最终导致内皮细胞功能失调。另有研究显示,尿酸通过激活MAPK、核转录因子、Cox-2及各种炎症介质(如血管紧张素水平等),激活平滑肌细胞,引起血管平滑肌收缩、血压升高[8]

研究报道,氧嗪酸诱导的轻-中度高尿酸血症小鼠最终发展为高血压,别嘌呤醇或排尿酸药物降低血尿酸后预防高血压发生。该研究肯定了“血尿酸是引起高血压的直接原因”这一假说[8-9]2012年,Feig DI等报道,青少年高血压患者中,血尿酸对血压的影响更明显,其机制证实与内皮功能紊乱有关[10]

 2.2高血压引起高尿酸血症

高尿酸血症是高血压的继发性反应。高血压可通过以下机制升高血尿酸:高血压患者肾动脉收缩及肾血流量减少,肾脏对尿酸重吸收增加。在缺血缺氧状况下,黄嘌呤氧化还原酶、黄嘌呤脱氢酶的同工酶转换成黄嘌呤氧化酶,导致尿酸生成增加[8]。实验小鼠予尿酸酶抑制剂干预数周后,其血尿酸、血压升高,且二者呈正相关[9]肥胖伴高血压患者,交感神经及肾素-血管紧张素系统(Renin angiotensin systemRAS)活性增加。尿酸清除率下降,血尿酸升高。其次,胰岛素促进肾脏对尿酸重吸收,高胰岛素血症患者肾脏尿酸排泄减少,血尿酸升高[11]高血压患者长期使用利尿剂后血容量减少,肾脏对尿酸重吸收增加,诱导高尿酸血症;其中,噻嗪类利尿剂升高血尿酸作用最强[12]。也有报道,血尿酸及血肌酐升高与利尿剂无关,血尿酸升高提示肾功能损伤[13]

因此,成人高尿酸血症与高血压相互影响、相互作用,高尿酸血症诱导成人高血压发生,高尿酸血症的产生与代谢紊乱影响血压改变的机制尚需研究证实。

3   高血压伴高尿酸血症与主要靶器官损害

3.1心血管并发症

高血压伴高尿酸血症可增加冠心病、心力衰竭、心房颤动等发病风险及病死率[14]1981年,Duffy WB等报道,高血压合并高尿酸血症患者的心血管疾病发病率,明显高于单纯性高血压患者。以后,高尿酸血症与心血管并发症的相关研究逐渐增多。

3.1.1 冠状动脉粥样硬化性心脏病:高血压伴高尿酸血症患者导致冠心病的机制与全身炎症状态、心血管平滑肌增殖、RAS激活及持续高血压状态有关。颈动脉内膜中层增厚( carotid artery intima-media thicknessCIMT)作为血管粥样硬化的标志,与血尿酸水平密切有关。2011年,Neogi T[15]报道,无论是否合并高血压的男性患者,血尿酸升高促进颈动脉粥样斑块形成;当时并未发现血尿酸水平与冠状动脉钙化存在相关性。Wang H[16]等对511518~30岁人群中进行25年的随访研究,评估了血尿酸、CIMT、冠状动脉钙化的关系,将CIMT与冠状动脉钙化作为血管粥样硬化的亚临床标志,结果显示,在青年人中长期高尿酸血症加速冠心病进展。2010年,Kim SY[17]回顾402997名高尿酸血症患者,将其随机分为26组,对高尿酸血症合并冠心病的发病率和死亡率进行分析结果显示,高尿酸血症显著增加冠心病的发病率RR:1.0995% CI 1.03-1.16和死亡率(RR1.1695% CI 1.05-1.19),女性组中血尿酸水平每升高1 mg/dl轻度增加冠心病死亡率(RR1.12),并独立于其他传统心血管危险因子之外。2012年,Mutluay R[18]研究发现,血尿酸升高对高血压患者合并冠状动脉粥样硬化的早期影响更大。2013Jeemon P[19]提出,即使统计学上有一定差异,目前高尿酸血症与心血管疾病关系仍缺乏长期随访证据,高血压伴高尿酸血症对冠心病的发病率和死亡率的影响仍较小。

3.1.2 充血性心力衰竭:高血压伴高尿酸血症患者较单纯高血压的充血性心力衰竭(Congestive heart failureCHF)的患病率及死亡率明显增加[20]。研究报道,高血压伴高尿酸血症患者并CHF的机制可能与黄嘌呤氧化酶活性有关,心肌组织内黄嘌呤氧化酶活性增加引起尿酸盐前体及氧化活性分子增多,导致心肌肥厚、心肌纤维化、心室重构、心肌收缩能力障碍[21]2014年,Ofori SN等对130例(男45例、女85例)未经治疗原发性高血压患者进行分组对照研究,提示高血压伴高尿酸血症患者与单纯高血压患者的左心室肥厚发生率分别为70.5%42.0%,尽管缺少治疗性试验,研究仍提示,降压同时降血尿酸有助于改善心功能、提高心室射血分数,缓解CHF进展,且较单纯降压更明显[22]。近年来更有文献显示:高尿酸血症可作为CHF患者死亡率的独立预测因子(HR:1.9895%CI 3.036-3.793),并且与血管硬化、运动能力受损等明显相关[23]

3.2肾脏并发症

动物模型实验证实,高血压伴高尿酸血症加剧肾脏损伤,可能与高血压引起的肾小动脉收缩、微小血管阻力增加、RAS激活、线粒体功能失调、活性氧分子增加、平滑肌增殖等有关。肾脏血管阻力增加,肾血流减少导致内皮细胞氧化应激增强。RAS过度激活导致入球小动脉病变及肾小球变性,肾小球进一步缺血缺氧、血流调节异常,加剧肾小球损害[23]

1995年,Freedman BI早期报道,高血压可诱导肾小动脉及肾小球硬化,称为高血压肾病。高血压与慢性肾病(Chronic kidney diseaseCKD)关系密切,随血尿酸水平增高其CKD患病率上升[24]2011年,一项研究随机选取67例无症状高尿酸血症患者,其中30例患者,予以别嘌呤醇300 mg/d 口服治疗,另37例未作特殊处理患者作对照,结果显示别嘌呤醇降低血尿酸同时也降低收缩压水平,且扩张血管及增加肾小球率过滤作用,该研究间接证实血尿酸水平与血压及肾脏疾病的关系[25]2013年,Sedaghat S[26]提出,高尿酸血症是高血压合并CKD患者肾功能减退的独立危险因子,高血压介导并加速其发生发展过程。另有研究显示,从分子生物学角度,长期高尿酸血症可诱导肾脏氧化应激反应、损害线粒体功能、减少ATP生成,最终加速血压升高,进一步损伤肾功能[27]。因此,对高血压伴高尿酸血症患者,肾功能保护较单纯高血压患者更重要。

4   高血压伴高尿酸血症的药物治疗

4.1 兼顾降血尿酸的降压药

1)血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin receptor blockerARB)是常用降压药之一,通过选择性抑制AT1受体而发挥作用,主要分为三类:二苯四咪唑类(联苯四唑类),代表药为氯沙坦、厄贝沙坦等。非杂环类,代表药缬沙坦;非二苯四咪唑类(非联苯四唑类),代表药爱普沙坦。随着对高尿酸血症在高血压中作用认识,ARB降尿酸作用也受重视。1992年,Nakashima等首次报道,氯沙坦具有剂量依赖性降低血尿酸作用,与其原型药促尿酸排泄作用相关,与其活性代谢产物 EXP-3174关系不显。2006年,朱震豪等[28]报道氯沙坦除有良好降压作用外,也可安全有效降低原发性高血压患者的尿酸水平。2012年, Choi H[29]24768例新发痛风患者及50000例药物控制的高尿酸血症患者研究发现,氯沙坦在所有ARB类排尿酸能力最强,治疗高血压伴高尿酸血症疗效显著,有助于减少高血压患者痛风的风险,在LIFELosartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)研究中也获证实。2013年,Gibson TJ[30]报道,氯沙坦有降血尿酸作用,但氯沙坦降低噻嗪类利尿剂导致的高尿酸血症尚显不足,控制高血压伴高尿酸血症仍需加用促进尿酸排泄类利尿剂。另有报道,厄贝沙坦在不损害肾功能基础上,也可降低高尿酸血症风险[31]

2)钙通道拮抗剂(Calcium channel blockersCCB),2010年,Mizuta E[32]报道,长效CCB包括硝苯地平控释片、西尼地平在有效降压同时,减少胰岛素抵抗引起的尿酸生成,对高血压伴高尿酸血症患者疗效显著。2012年,Choi H[29]在高尿酸血症及痛风发生风险研究中发现,氨氯地平的多元相对风险指数约为0.79,硝苯地平约为0.87,地尔硫卓约为0.86,提示氨氯地平的安全性较高。CCB降低血尿酸的详细机制尚未完全明了。

 4.2 兼有降压作用的降血尿酸药物

1)黄嘌呤氧化酶抑制剂:高血压与高尿酸血症关系密切,对高血压患者同时降压、降血尿酸具积极意义[6]。尿酸是黄嘌呤氧化酶催化下嘌呤代谢的最终产物,别嘌呤醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂,具有较强降血尿酸作用,而别嘌呤醇的降压作用仍存争议。研究显示,别嘌呤醇降低青少年原发性高血压疗效显著[10]2013年,Agarwal V[33]对别嘌呤醇的降压作用进行系统性回顾分析,显示别嘌呤醇降压效果明确,平均收缩压下降3.3 mm Hg,舒张压下降1.3 mm Hg,结果分布差异性较大,排除研究质量和方法差异后,绝大多数研究结果有效。Soletsky B [3]在后续研究别嘌呤醇与血压关系后,也肯定了别嘌呤醇的降压作用。

  2)促尿酸排泄药物:促尿酸排泄药物能够抑制尿酸盐在肾小管的主动重吸收,增加尿酸盐排泄,降低血中尿酸盐浓度,从而减少尿酸沉积,其代表药物:丙磺舒。Feig DI[3,34]对高血压前期的青少年肥胖患者进行随机双盲研究发现,以丙磺舒降血尿酸后,平均收缩压下降10.2 mm Hg,舒张压下降8.8 mm Hg,降压同时兼有降低血管阻力作用。因此认为青少年高血压或高血压前期患者,予以丙磺舒降低血尿酸可有效降低血压水平,但在成人原发性高血压患者的降压效果欠佳。

    2013年,Gois PH[35]对降血尿酸药物的降压作用相关336篇文章进行系统性回顾并分析数据发现:降低血尿酸有助于降压治疗,尚无证据证实降血尿酸药可作为一线降压药或辅助用药。而最新研究则认为在心血管及肾脏疾病的高危人群中,轻度高尿酸血症即可进行药物治疗,具体尚需研究证实[6]

5   挑战与质疑

尽管诸多研究提示,高血压与高尿酸血症关系密切。仍存许多质疑:在多发性硬化、帕金森综合症等患者中,血尿酸水平普遍较低,此类患者机体抗氧化能力减弱,有学者推测血尿酸升高可增强人体抗氧化能力及神经保护作用。在酶催化尿酸生成产物中,检测到氧化剂成分,应用黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌呤醇在阻滞尿酸生成同时,也阻滞相应氧化剂生成。黄嘌呤氧化酶抑制剂改善血管内皮功能、降压作用可能与氧化因子生成减少有关,而与血尿酸降低无关。全基因组关联研究显示,血尿酸水平差异中有5%~7%可通过基因多样性解释,提示其与血尿酸水平与痛风发生相关,与高血压、代谢综合征无明显相关性[36]

总之,血尿酸通过直接或间接方式影响血压水平,增加心血管病风险;但尿酸是否为高血压发病的危险因素、可作为高血压治疗的新靶点,尚需更多证据。

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