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2016年心血管领域重大研究成果
作者:袁祖贻[1] 
单位:西安交通大学第一附属医院[1]  
文章号:W116256  
2016/11/29 14:39:50    
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1.分子生物学相关研究成果365医学网 转载请注明
    1.1 细胞外基质重塑和炎症--动脉粥样硬化新型靶向疗法新思路365医学网 转载请注明
    目前对动脉粥样硬化发病机制和疗法的研究主要集中探究脂质和炎性如何诱发疾病的发生,来自耶鲁大学的研究人员在探索细胞外基质重塑和炎症之间的关系发现,在小鼠机体中,改变结合细胞外基质的受体的信号就能够减少炎症和动脉粥样硬化症的发生,同时研究者还揭示了细胞外基质的重塑如何控制机体炎症的发生,而且该研究或许能够鉴别出治疗动脉粥样硬化症的新型靶点。365医学网 转载请注明
    1.2 心肌细胞坏死新机制--心脏缺血和缺氧损伤、恶性重构和心力衰竭治疗新途径365医学网 转载请注明
    来自于北京大学分子医学研究所肖瑞平教授研究组研究发现受体相互作用蛋白3(RIP3)通过活化钙/钙调素依赖的蛋白激酶II(CaMKII),参与心脏缺血和氧化应激引起的心肌细胞程序性坏死的调节过程。肖瑞平研究组的工作发现RIP3的缺失能够预防缺血和氧化应激引起的心肌细胞的程序性坏死,而过表达RIP3则足以引起心肌细胞的坏死。与已知的多种细胞的程序性坏死不同,RIP3引起的心肌细胞坏死通过激活CaMKII,进而造成心肌细胞的程序性坏死以及后续的恶性心脏重构和心力衰竭。RIP3是通过直接磷酸化和活性氧依赖的间接氧化引起CaMKII的活化的。同时RIP3-CaMKII信号通路还参与心肌细胞的凋亡和炎症过程。365医学网 转载请注明
    1.3 心肌钙离子通道RyR2长程门控机制结构基础—心律失常新视野365医学网 转载请注明
    RyR2的突变会导致心脏功能紊乱,引发包括儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速、特发性心室颤动、心脏性猝死等在内的疾病。颜宁研究组报道了目前已知分子量最大的离子通道Ryanodine受体RyR2亚型处于关闭和开放两种状态的三维电镜结构,探讨了RyR2的门控机制。她们获得了分辨率分别为4.2埃的关闭构象和4.1埃的开放构象的两个结构。她们发现在开放构象中,该通道发生扩张,从而使得钙离子能够顺利地从肌质网内部转移到细胞质中,阐明中心结构域极有可能是引发RyR开放的关键。365医学网 转载请注明
    1.4 揭秘转录因子如何相互作用制造心脏—结构性心脏病新机制365医学网 转载请注明
    来自格莱斯顿研究所的研究者通过追踪对心脏发育非常关键的三种转录因子NKX2-5, TBX5和 GATA4,他们首次揭示了这三种转录因子在基因组和物理水平上的相互作用机制,而且调节这些蛋白的基因发生突变往往会引发先天性的心脏疾病。随后研究人员培养出的转录因子在基因组上相互结合的晶体结构,这种晶体结构揭示了,蛋白质在基因组上不仅可以彼此靠近,而且其在物理上可以进行“接触”。 365医学网 转载请注明
    1.5 可控制心脏血管生长的关键蛋白---治疗心脏病的新型疗法的新希望365医学网 转载请注明
    心脏病患者机体中心肌死亡主要是因为缺氧。来自斯坦福大学等机构的研究人员通过研究开发了一种新药,该药物可以将心脏病发作引发的损伤降低到最低,该研究同时也揭示了一种新型的控制点来帮助控制心脏中心血管的生成,研究者发现名为RBPJ的蛋白作为一种主要的基因控制器来调节成体心脏的血管生长,RBPJ可以作为新血管生成的制动器,这样我们就能够设计出阻断RBPJ的新型药物来促进血管生长并且有效改善心脏病患者的预后情况,RBPJ蛋白或许可以作为一种新型的治疗靶点。365医学网 转载请注明
    1.6 钠糖代谢新机制--糖尿病相关高血压治疗的新认识365医学网 转载请注明
    高盐摄入是导致高血压的主要危险因素,众多指南均建议2型糖尿病患者减少盐的摄入。第三军医大学祝之明团队通过研究发现长期高盐摄入增加脂肪组织Na+浓度,并通过改变渗透压上调脂肪PPARδ的表达及促进脂肪分泌脂联素(adiponectin),进而下调肾脏SGLT2的表达,减少尿钠和尿糖的重吸收,以防止机体钠水潴留及维持血糖与血压的稳态。但对糖尿病小鼠(db/db)而言,长期高盐虽能增加脂肪的PPARδ表达和脂联素的分泌,但高血糖增加了SGLT2表达和活性, 并拮抗了脂联素的作用,使尿钠排泄减少,因此容易发生钠水潴留。 此研究为糖尿病相关高血压的糖盐共治提供了理论依据和干预靶点。365医学网 转载请注明
    西安交大田刚团队最近发现,脂肪组织功能紊乱,肾周脂肪组织来源性瘦素表达增加,进而参与肾脏损伤的发生;替米沙坦可以通过降低代谢综合征大鼠的内脏脂肪组织堆积,改善肾周脂肪组织功能,调节局部脂肪组织失衡的AngII-AT1R和ACE2-Ang(1-7)-Mas Receptor信号通路表达,进而降低瘦素释放,发挥间接肾脏保护作用。阐明了内脏脂肪组织和代谢综合征相关肾病之间的联系,揭示了替米沙坦对内脏脂肪组织和肾脏保护作用的潜在机制。365医学网 转载请注明
    1.7 揭示非编码RNA在心血管的作用—改善血管内皮功能新指导365医学网 转载请注明
    非编码RNA的失调会引发多种机体的异常反应,包括癌症、心血管疾病、神经发育疾病以及肝脏疾病。利用小鼠遗传工具,研究者就在培养皿中追踪了小鼠心脏肌肉形成的关键过程,这项研究工作包括很多步,最重要的是,研究者首先在心脏的早期祖先细胞中鉴别出了大约140个microRNA分子,随后研究者对这些microRNA进行筛选来寻找可以驱动心肌细胞形成的关键microRNA分子,最后研究者发现了关键的miR-322/503簇分子。最后研究者希望通过后期更为深入的研究,利用这些筛选出的microRNA分子来治疗人类心脏病发作以及心力衰竭等心血管疾病。365医学网 转载请注明
    来自山东大学王双喜团队发现高血糖、高脂、高同型半胱氨酸等心血管疾病的高危因素能诱导miR-133a在血管内皮细胞的异位表达,引起GTPCH1 mRNA的降解,导致血管内皮功能异常;他汀类能抑制miR-133a在血管内皮细胞的异位表达,从而恢复GTPCH1-BH4的生物合成而使eNOS复耦联,改善血管内皮的功能。这一重大研究成果不仅解析了血管内皮功能异常和他汀降低心血管疾病风险的分子机制,也提示抑制miR-133a可能是他汀类药物引起横纹肌毒性的关键机制。另外,最近发现,其他类型的非编码RNA如LincRNA,也在心血管疾病的发生中其关键作用。365医学网 转载请注明
    1.8 肠道菌群变化与乙酸产生的因果关系—治疗肥胖新启示365医学网 转载请注明
    对于减肥,多数人能想到的办法就是“劳其筋骨”、“饿其体肤”,然而现实残酷,许多人花了“大力气”,收效却只有一点点,其实,肥胖只是众多代谢性疾病的一种,高血压、糖尿病、冠心病和中风等疾病和肥胖都有着共同的诱因:肠道菌群紊乱。在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学医学院和丹麦哥本哈根大学的研究人员鉴定出肠道菌群变化如何导致肥胖。研究人员比较了乙酸和其他的短链脂肪酸,发现在摄入高脂肪食物的啮齿类动物体内存在更高水平的乙酸。他们也观察到灌注乙酸也会刺激胰腺中的β细胞分泌胰岛素,接下来,研究人员确定当将乙酸直接注射进啮齿类动物的大脑中时,它通过激活副交感神经系统触发胰岛素水平增加。最后,研究人员在肠道菌群变化与胰岛素分泌增加之间建立因果关系。在人类和啮齿来动物中,肠道菌群变化与肥胖和代谢综合征相关联。在这项研究中,我们提供一种新的机制来解释啮齿类动物体内的这种生物现象。365医学网 转载请注明
2.遗传及流行病学相关研究成果365医学网 转载请注明
    2.1 基因组关联研究(GWAS)  365医学网 转载请注明
    GWAS是检测特定物种中不同个体间的全部或大部分基因,从而了解不同个体间的基因差异一种方法,国际顶尖学术期刊《Science》杂志上在线发表了美国西奈山伊坎医学院基因团队的一篇研究论文,通过GWAS鉴定了数百个心血管代谢疾病(CMD)的风险位点同时对六百名冠心病患者的不同组织进行了基因分型和RNA测序。通过分析多个组织的基因表达数据,鉴定了在单一组织起作用的致病基因,也发现了以网络形式跨组织起作用的致病基因。这是首次对冠心病(CAD)患者血液、血管和代谢组织的RNA序列进行系统性分析。365医学网 转载请注明
    2.2 血管疾病家兔模型的基因组和转录组  365医学网 转载请注明
    家兔是生物医学研究中的一种重要模式生物。相比于大小鼠,家兔的脂代谢特征与人类更加接近。来自上海生命科学研究院的团队通过高通量测序,首次系统揭示了高脂血症和动脉粥样硬化家兔模型在基因组和转录组上的独特特征。研究人员对三种最常用的实验家兔品系,包括新西兰白兔(NZW)、日本白兔(JW)和渡边可遗传性高脂血症家兔(WHHL)进行了全基因组测序。群体遗传分析表明WHHL的遗传多样性最低,但却积累了最高比例的高频有害突变。研究人员同时对WHHL和高胆固醇饮食喂养的NZW中的相关组织开展了转录组测序。比较发现,这两种家兔模型虽然高胆固醇血症的类型不同,但主动脉病变却显示了类似的表达谱。然而,肝脏的表达谱仅在高胆固醇喂养的NZW,而不在WHHL中显示出炎症反应和异常的脂代谢。这些结果为合理选择家兔模型提供了重要依据,同时也为脂代谢和相关心血管疾病的分子机制研究提供了新的启示。365医学网 转载请注明
    2.3 CRISPR/Cas9治疗PRKAG2心肌肥大综合征 365医学网 转载请注明
    PRKAG2心脏综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,由编码AMPK蛋白激酶g2亚基的PRKAG2基因缺陷所致,主要特点为心肌糖原贮积、心肌肥厚、心室预激和进展性传导系统疾病,该病易诱发心源性猝死。心肌细胞的不断病变最终发展为心脏衰竭,并需要进行心脏移植。武汉大学生命科学学院宋保亮研究组和上海复旦大学附属中山医院颜彦研究组合作研究使用腺病毒相关病毒9(AAV9)递送的CRISPR/Cas9在小鼠模型上成功治疗PRKAG2心脏综合征,研究人员从患病的家系中检测到AMPKg2的H530R突变,并构建了表达该突变基因的转基因小鼠和基因敲入小鼠模型。两种小鼠模型均成功再现了病人的主要病理特征,从而首次证实该突变导致PRKAG2心脏综合征的发生。研究人员将基因编辑工具CRISPR/Cas9装载在安全高效的AAV9中并递送到小鼠心脏表达,实现特异性地编辑突变的等位基因,并显著逆转该心脏病的主要指标。首次证实CRISPR/Cas9基因治疗策略可应用于人类的显性遗传心脏病。365医学网 转载请注明
    2.4 亚精胺--保护心脏,延长寿命  365医学网 转载请注明
    Frank Madeo研究员等人发现持续在小鼠饮用水中添加亚精胺可以延长它们的寿命中值,即使在小鼠已达中年时才开始添加,同样能产生效果。亚精胺改善了年龄较大的小鼠的心脏功能,而延缓心脏衰老可以促进寿命延长。研究团队还通过以问卷形式调查约800人(位于意大利布鲁尼科)食用不同食物的频率,结果显示,亚精胺摄入量较高与心脏衰竭和其他心血管疾病风险较低以及血压较低相关,这样的关联在男性身上尤为明显。作者呼吁应及时开展更加严格的临床研究,以测试通过饮食摄入亚精胺的治疗意义,并最终应用于人体。365医学网 转载请注明
3.再生医学相关研究成果365医学网 转载请注明
    3.1 科学家利用皮肤细胞来成功治疗心脏受损  365医学网 转载请注明
    Funakoshi就对来自皮肤细胞重编程形成的诱导多能干细胞(iPS)进行操作使其转变成心脏细胞,而由iPS分化形成的心脏细胞就可以有效经历所有的发育阶段。研究者表示,不同阶段的心脏细胞往往行为并不相同,因此准备了不同成熟阶段的心脏细胞,并且将其移植入活体小鼠受损的心脏中,因此接受成熟20天的心脏细胞的受损心脏就会较好地接纳移植入的心脏细胞,而这要比成熟时间较长或较短的心脏细胞的植入要好得多,这就表明进行成功地细胞疗法时心脏细胞的最优的成熟阶段非常关键。365医学网 转载请注明
    3.2 科学家将成纤维细胞成功重编程形成心脏祖细胞365医学网 转载请注明
    来自威斯康星大学的研究人员成功地制造出了主要的心脏细胞,即用于形成发育心脏的原始祖细胞。研究者报道了他们可以将小鼠的成纤维细胞成功编程产生诱导的心脏祖细胞,利用5种基因研究人员就可以将成纤维细胞推回至发育阶段,进而转变成为制造心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的心脏祖细胞, 如果其可以在人类细胞中复现,那么有一天或许就可以帮助治疗多种心脏疾病。365医学网 转载请注明
    3.3 利用干细胞制造出的心肌细胞有助精准心血管医疗取得进展365医学网 转载请注明
    研究者们利用源自并不知道是否有遗传倾向产生心脏问题的7个人的iPS细胞制造出心肌细胞。他们对这些心肌细胞产生的RNA分子进行测序以便了解它们正在表达哪些蛋白和表达多少。他们通过比较这个人的心肌细胞基因表达模式和不受影响的其他人的心肌细胞的基因表达模式,能够精确地找出一种重要的参与对罗格列酮药物作出反应的代谢途径。他们也能够通过使用一种基因组编辑技术提高这个途径中的一个基因的表达和恢复正常功能来校正这种缺陷。最后,他们构建出源自另外接受过心脏活组织检查或移植的3个人的iPS细胞。这种源自病人的iPS细胞平台允许我们不仅预测人体的功能,而且也学会更多地了解关键性的疾病相关途径。365医学网 转载请注明
4.临床研究相关成果365医学网 转载请注明
    4.1 无需电池的自动心脏起搏器365医学网 转载请注明
    为了彻底摆脱电池和电导线的束缚,瑞士伯尔尼大学的生物医学工程师受两个多世纪前自动上发条钟表机械技术的启发,研发出了一种全新的心脏起搏器,可以利用患者自身的心脏跳动,为设备提供持续动力。研究人员去掉自动手表上显示时间的部分,将发条装置安放在一个3厘米宽的小盒中,并缝合至活猪的心肌中。该装置的输出功率为50毫瓦,而市面上常见的起搏器所需的电力大约为10毫瓦,因此该装置可以轻松驱动电子心脏起搏器。如果测试成功的话,医学界将可能见证首款集成电池和能量采集部件的心脏起搏器的诞生。365医学网 转载请注明
    4.2 全球首个可降低心血管风险的降糖药365医学网 转载请注明
    糖尿病治疗药物一直都被寄予希望能降低患者出现心血管并发症的风险。EMPA-REG OUTCOME临床试验是一项长期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,研究数据表明,在平均3.1年期间,与安慰剂相比,Jardiance(empagliflozin,恩格列净)治疗使2型糖尿病患者心血管(CV)死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中风险显著降低14%。其中,心血管(CV)死亡风险显著降低38%,非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中风险方面无显著差异。由此,Jardiance成为目前唯一一个在心血管终点试验中被证实可降低心血管风险的降糖药。365医学网 转载请注明
    4.3 证实药物MYK-461可阻止和逆转肥厚性心肌病365医学网 转载请注明
    MyoKardia公司、哈佛大学医学院、科罗拉多大学和斯坦福大学的合作在Science期刊上发表论文证实作为该公司的候选先导药物(lead drug candidate),MYK-461能够预防和逆转多种肥厚性心肌病模式基因突变小鼠的疾病发展。使用之前培育出的HCM模式小鼠。证实早期和长期服用MYK-461可阻止这种疾病的发展,再者,这项研究还发现MYK-461可阻止左室纤维化产生。证实MYK-461有潜力作为一种重要的新方法治疗HCM。365医学网 转载请注明
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作者简介
袁祖贻
单位:西安交通大学第一附属医院
简介:  袁祖贻,教授,博士生导师。现任西安交通大学医学院第一附属医院副院长、心血管病医院院长、西安交通大
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