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经导管主动脉瓣置换国内外研究进展
作者:周达新[1] 葛均波[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]  
文章号:W116264  
2016/11/30 11:09:56    
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一、 经导管主动脉瓣置换术的时间简史   经皮主动脉瓣植入(Transcatheter Aortic valve implantation, TAVI)是指经导管将人工主动脉瓣送至主动脉根部并固定,新植入的瓣膜在功能上替代了原有的瓣膜,故,又称为经导管主动脉瓣置换术(Transcatheter Aortic Valve Replacement,TAVR),近年来多用TAVR一词。

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一、 经导管主动脉瓣置换术的时间简史 365医学网 转载请注明
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  经皮主动脉瓣植入(Transcatheter Aortic valve implantation, TAVI)是指经导管将人工主动脉瓣送至主动脉根部并固定,新植入的瓣膜在功能上替代了原有的瓣膜,故,又称为经导管主动脉瓣置换术(Transcatheter Aortic Valve Replacement,TAVR),近年来多用TAVR一词。 365医学网 转载请注明
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  主动脉瓣是血液流出心脏的门户,位于心脏的中心位置,可以说位于人体中心的中心,它参与血压的形成与维持,通常情况下处于关闭状态,心脏每收缩一次,它开放一次、关闭一次,以一个80岁的人,每天10万次心率计算,主动脉瓣共开放、关闭了58.4亿次;另外多种因素,包括先天性二叶式畸形、高血压、糖尿病、慢行肾功能不全,吸烟、高血脂等因素均可导致主动脉瓣容易出现功能减退、钙化性狭窄、损害。早期临床医生对一些外科手术高危、外科手术禁忌的患有钙化性主动脉瓣狭窄(CAS)的患者,进行了经导管球囊扩张,初期取得了一定的疗效,但是,绝大多数患者在术后1个月到2年内主动脉瓣又重新狭窄,同时球囊扩张容易导致主动脉瓣严重反流,手术的风险也不容小觑,主要原因是老年性钙化性主动脉瓣狭窄是由于瓣膜本身老化、衰败所致。 365医学网 转载请注明
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  Anderson等在1992年首先报道了经导管主动脉瓣膜植入的动物实验研究后,2002年Alain Cribier 教授等首次在人体植入主动脉瓣获得成功,开起了主动脉瓣经导管置换的一个时代,到今天TAVR手术成为欧美等发达国家主动脉瓣狭窄的中高危患者成熟、常规的治疗手段,到2015年全球共完成了289000例TAVR,2015年全年完成了71000例TAVR手术,2016年底全球共完成350000例。美国哥伦比亚大学医学中心 Martin Leon 教授在2015年 TCT 会议上预测,全球 TAVR 的市场份额到2025年将超过冠脉介入,这一预测十分令人鼓舞。 365医学网 转载请注明
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  TAVR手术在国内的发展方兴未艾,2010年复旦大学中山医院葛均波院士、周达新教授完成国内首例TAVR手术[ 2],随后阜外心血管病医院、浙江大学附二医院、四川大学华西医院,江苏省人民医院,武汉亚洲心血管病医院、瑞金医院、仁济医院等10余家医院相继开展,到今年已经完成累计将超过1000例以上TAVR手术,并有多家医院计划开展TAVR手术。 365医学网 转载请注明
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  本文将围绕TAVR手术的两大核心要素:TAVR瓣膜和TAVR手术团队,介绍瓣膜的种类和最新的临床试验进展,介绍手术团队建设的最新建议;以及TAVR手术适应征从多个层面的扩大:包括TAVR手术适用人群从外科手术禁忌、外科手术高风险向中低危人群扩大趋势,TAVR手术输送路径的选择不再局限于股动脉,TAVR手术在二叶式主动脉瓣狭窄患者的应用,TAVR手术在主动脉瓣狭窄合并冠心病左主干病变的应用,TAVR术后二期瓣中瓣治疗等展开论述: 365医学网 转载请注明
二、TAVR手术的核心要素:瓣膜和手术团队 365医学网 转载请注明
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  1.TAVR瓣膜 365医学网 转载请注明
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  TAVR器械发展至今,瓣膜种类繁多,玲琅满目,总体来说还是分为两类:球扩式瓣膜和自膨胀式瓣膜;球扩式瓣膜以 Edwards公司的Edwards-Sapien瓣膜为代表,而自膨胀式瓣膜以 Medtronic公司的CoreValve瓣膜为代表;国外使用更多的是球囊膨胀式瓣膜,而国内使用球扩式瓣膜较少,主要使用自膨胀式瓣膜,国内自主研发的杭州启明公司的Venus A瓣膜及上海微创公司的Vitaflow瓣膜均为自膨胀式瓣膜。 365医学网 转载请注明
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  PARTNER系列研究使用 Edwards公司的Edwards-Sapien瓣膜,该研究是全球首个针对TAVR的多中心、大样本、完全随机对照的临床试验,也是该研究奠定了TAVR治疗外科手术禁忌及高风险的主动脉瓣狭窄的循证学基石。 365医学网 转载请注明
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  PARTNER A试验中,TAVR手术组和外科手术换瓣组的1 年和2年总死亡率分别为24 .2 %比26 .8 %(P =0 .62) ,33.9%比35.0%(P=0.78),没有显著统计学差异,表明TAVR治疗外科手术禁忌及高风险的主动脉瓣狭窄的有效性和安全性不亚于外科手术[3,4];2015年公布术后5年的长期随访显示TAVR的安全性和有效性优于传统保守治疗:在全因死亡率(71.8%:93.6%)、心血管死亡(57.3%:85.9%)、再次住院率(47.6%:87.3%)、心功能改善(III:IV=14.3%:40%),TAVR组均优于保守治疗组。[5]。 365医学网 转载请注明
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  High Risk研究是针对美敦力公司的自膨胀式瓣膜CorveValve的前瞻性、多中心、随机、对照研究,共795例患者纳入了该项研究,该研究随访1年结果:TAVR组在全因死亡率、主要心血管事件和脑血管事件均优于外科手术组,相比于PARTEN试验,首次提出TAVR优于外科的结论 [6]。5年的随访结果:术后5年随访,TAVR组心血管疾病病死率分别为10%、14%、19%、23%和28.0%,神经系统并发症总发生率7.5%,其中超过2/3发生在术后的早期,相比PARTNERA/B研究,使用CoreValve瓣膜的TAVR组患者术后早期脑卒中发生概率明显高于外科手术组[7], 5年中因为心血管疾病再住院患者人数164例,占46%,其中心力衰竭是再住院最主要的原因占42.6%[8]。 365医学网 转载请注明
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  CHOICE研究回答了球扩式和自膨胀式两种瓣膜之间是否存在优劣的问题,共纳入241例外科手术高危患者,随机使用自膨胀式瓣膜(120例)和球扩式瓣膜(121例)。 术后1年随访的数据全因死亡率(17.4% vs 12.8%,P=0.37)、心血管病因病死率 (12.4% vs 9.4%,P=0.54),术后脑卒中发生率(9.1% vs 3.4%, P=0.11) 两类瓣膜没有统计学差异[10]。 365医学网 转载请注明
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  对比两者手术的可操作性、手术成功率以及术后并发症的发生率和病死率,术中和术后短期的观察球扩式瓣膜优于自膨胀式瓣膜:主动脉瓣反流较少 (4.1% 比18.3%,RR 0.23,P<0.001),需要多个瓣膜的几率较低(0.8% 比 5.8%,P=0.03),植入永久性起搏器的比例较低 (17.3% vs 37.6%),术后30 天两组患者的出血和血管并发症无显著差异(4.1%比4.3% (RR 0.97,P=0.99))[9]。 365医学网 转载请注明
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  国内,今年5月CFDA已经批准启明公司的Venus A瓣膜、苏州杰成的主动脉瓣膜用于临床。 启明公司 宣布,全线收购德国 Transcatheter Technologies 公司专利技术组合,用于研发第三代TAVR瓣膜的研发,有希望将国产瓣膜推向世界;上海微创公司的Vitaflow瓣膜也正在全国多家中心紧锣密鼓的进行三期临床试验,目前临床试验已经完成,数据也很值得期待。 365医学网 转载请注明
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  2.TAVR手术团队: 365医学网 转载请注明
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  TAVR是一种复杂的,依靠多学科协作的新技术。TAVR的推广和应用涉及心脏内科,心脏外科,血管外科,麻醉科,影像科,重症监护等多个学科领域,2012年美国发表TAVR专家共识[11],推荐建立一种多学科心脏协作团队(the multidisciplinary heart team ,MHT)模式,对每一个TAVR手术患者进行个体化的评估和制定治疗方案,共同参与到筛选合适的患者、评估合并症、准备手术器械、术后监护和护理、处理并发症、及术后随访等各个环节。 365医学网 转载请注明
  该共识[11]推荐完整的TAVR手术团队应该包括:心内科医生,心外科医生,血管外科医生,重症监护人员,介入放射科医师,手术室/导管室护士,护理人员,技术人员,研究协调员,麻醉科医生,影像科医生,公共关系协调员,超声科医生,TAVR协调员,EP(起搏器)医师以及患者等; 365医学网 转载请注明
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  采取多学科心脏团队的方式可以避免严重的术中并发症: 2013年发表在欧洲心外科杂志的一项研究,研究认为TAVR同样存在较高的手术风险,有出现中风,瓣环破裂等严重并发症的可能,呼吁TAVR需要团队合作,不是只完成手术,更要参与到从筛选患者开始的一系列环节,才能降低术中并发症出现的概率。 [12]。该研究共纳458名患者, 选择球扩式瓣膜及自膨胀式瓣膜经过动脉及心尖途径进行主动脉瓣置换,7.6% 的手术患者出现了严重的并发症,其中2.8%的患者需要外科紧急处理,包括了胸骨切开术,而需要紧急外科手术的患者30天内的死亡率高达38.5%。随着团队经验的不断积累,近年来出现并发症的几率下降到了0.9%。 [13]。 365医学网 转载请注明
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  采取多学科心脏团队的方式,可以降低TAVR手术路径不同对患者预后的影响:2014年发表在国际医学杂志的一项澳大利亚的前瞻性单中心注册研究[14],共纳入:100例患者,平均年龄为82岁(±8.9)岁,平均EuroSCORE评分为33分。手术分为第一组68例经股动脉行TAVR手术,第二组32例经心尖行主动脉瓣置换,两组均经过,两组的并发症出现率并无显著差异;术后平均主动脉瓣压差从47降低到9 mmHg;1年后超声心动图测得主动脉压差为9.9 mmHg,无中度或重度主动脉瓣反流,显示出了多学科心脏团队的先进和优势。 365医学网 转载请注明
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三.TAVR手术适应征正在从多个层面实现扩大: 365医学网 转载请注明
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  1.TAVR手术适用人群从不能手术和外科手术高风险的患者,过渡到外科手术中危患者,再趋向于外科手术低危患者: 365医学网 转载请注明
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  PARTEN和High Risk 验证了对于外科手术禁忌和高位的患者,TAVR疗效不劣于外科手术,美国心脏病学年会上,PARTNER IIA研究结果正式公布。该研究显示,在中危主动脉瓣狭窄患者中,TAVR疗效不劣于外科开胸手术置换,在某些方面甚至明显好于外科手术换瓣。同时TAVR手术创伤小,恢复快等优势促使人们再次思考对于外科手术低危的患者TAVR手术与外科手术相比较2015年发表在JACC杂志上的 NOTION 研究,入组了280例患者,术后1年随访数据显示低危患者TAVR组合外科手术组的复合终点(包括全因死亡、卒中或心梗)发生率分别为13.1%,16.3%(P = .43),两者没有明显统计学差异 [15] 。NOTION研究术后2年随访数据表明TAVR患者与外科手术患者的主要终点发生率分别为15.8%与18.8%(P = .43),仍然没有显著差异。但是外科手术组的房颤发生率明显更高(60.2% vs. 22.7%;P< .001),而TAVR组 起搏器植入率高(41.3% vs. 4.2%;P < .001)。[16] 美国心脏协会(AHA)2016年会上公布了德国GARY(German Aortic Valve Registry)研究结果。高龄、高风险评分的SAVR中危患者更倾向于接受TAVI治疗;未经校正的30天、1年死亡率,TAVI组高于SAVR组,校正后两组间无显著性差异。这一反映真实世界TAVI临床应用状况的研究,引起了临床医生的极大关注。“心在线”第一时间邀请复旦大学附属中山医院周达新教授、沈阳军区总医院朱鲜阳教授对该研究进行了介绍和点评。周达新教授:GARY结果详细解读已知有关TAVI的大型研究多为严格设计的多中心、随机对照试验,缺乏真实世界的临床数据,而临床医生面临的患者多种多样,无法挑选,因此,德国GARY研究作为一项真实世界的前瞻性、多中心、大型注册试验,具有重要意义。 365医学网 转载请注明
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  该研究旨在比较SAVR中危的主动脉瓣狭窄(EuroSCORE评分10%~20%)患者,实施TAVI和SAVR的疗效和安全性,要求随访3年以上。共有88个中心参加,自2011年1月开始,到2013年12月结束,共登记49660例患者,排除11956例SVAR同时行CABG者、286例TAVI同时行PCI者、18683例EuroSCORE评分在10%以下者和20%以上者、278例瓷化主动脉者、361例合并多种疾病而预后较差者、502例主动脉瘤者、134例左主干狭窄≥50%者、432例主动脉瓣严重反流者(无主动脉瓣狭窄)、60例活动性感染性心内膜炎者、5例心肺复苏48小时以内者、866例合并其他外科和其他介入治疗者。共1896例患者实施SVAR,4101例患者实施TAVI。下表为患者的基本临床特征。 365医学网 转载请注明
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  2.TAVR在先天性二叶式主动脉瓣狭窄中的应用: 365医学网 转载请注明
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  因为二叶式主动脉瓣钙化往往严重,直视下瓣环呈鱼唇形,瓣膜释放后展开不易充分,易形成瓣周瘘、瓣膜移位等并发症,早期在国外指南中列为相对禁忌[11 ],但二叶式主动脉瓣狭窄在所有主动脉瓣狭窄的患者中占有相当的比例,并且国内报道比例更高[17],2014年国外1个纳入139例二叶式主动脉瓣狭窄患者的小样本研究也证明了TAVR手术在二叶式主动脉瓣中的安全性和可行性[18],国内浙江大学附二医院一个纳入40例主动脉瓣狭窄的患者,15例为二叶式主动脉瓣,25例为三叶式主动脉瓣,两组的手术路径和瓣膜尺寸选择没有显著差异,两组的术后30天生存率没有显著差异(6.7% vs. 8.0%),两组的术后30天全因死亡率没有差异(13.3% vs. 12.0%) [19]. 365医学网 转载请注明
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  3.TAVR手术的手术途径不再受限于股动脉途径,对于股动脉途径条件不佳患者可以通过与心外科或血管外科等合作选择经锁骨下动脉、经颈内动脉、肾主动脉等多种途径。 365医学网 转载请注明
2008年Ruge H教授首次在1名双侧股动脉及左锁骨下动脉患有严重血管疾病患者身上,成功的经右侧锁骨下动脉途径实施了TAVR手术[20]。2013年Guyton RA教授首次尝试在其他血管途径都不适合的患者身上成功尝试经颈动脉途径实施了TAVR手术 。复旦大学中山医院周达新 等在自2015年11月开展了亚洲首例经颈动脉途径TAVR,目前已完成4例经颈动脉途径TAVR [21]。 365医学网 转载请注明
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  4.对于主动脉瓣狭窄合并左主干病变的手术高风险患者:既往需要外科换瓣手术同时进行外科搭桥手术;北美,欧洲及加拿大的11个中心开展的一项名为:The TAVR-LM Registry的研究,纳入了1687例TAVR手术,证明了TAVR手术与左主干病变PCI术同台进行也是安全可行的:30天内及1年生存率与对照组无明显差异(7.4% vs. 8.6%, p 1⁄4 0.61) [22] 365医学网 转载请注明
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四、TAVR手术的发展趋势 365医学网 转载请注明
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  未来TAVR适用的新方向:主动脉瓣反流,目前TAVR 主要针对严重的主动脉瓣钙化性狭窄的患者,而国内存在大量以主动脉瓣反流为主要表现的患者,这些患者瓣膜钙化较轻,瓣膜上的固定装置至其需要较大的输送鞘管, 目前多经心尖途径释放瓣膜 。

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作者简介
周达新
单位:复旦大学附属中山医院
简介: 周达新,现为复旦大学附属中山医院、上海市心血管病研究所心内科主任医师,导管室副主任,结构性心
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