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急性冠脉综合征抗凝治疗进展
作者:陈玉国[1] 
单位:山东大学齐鲁医院[1]  
文章号:W116270  
2016/11/30 16:19:39    
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急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,是冠心病的主要类型,已经成为国民健康的主要原因之一。当前,ACS临床分型包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定型心绞痛(UA),其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。

急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,是冠心病的主要类型,已经成为国民健康的主要原因之一。当前,ACS临床分型包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定型心绞痛(UA),其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。基于ACS发病机制的认识,通常临床上分为STEMINSTEACS,发病机制均是易损斑块破裂或蚀损,继发性血栓形成,导致冠脉完全或非完全闭塞,临床上出现一些列症状或体征,患者多是急性发病、紧急就诊,临床上以表现胸痛或等同表现为特征,已经成为急诊科就诊常见疾病,占全部急诊就诊患者的5%。基于ACS发病的机制认识,当前药物治疗以抗栓为主线,包括抗血小板和抗凝治疗,伴随着这类药物的研发和应用,以及医疗大环境、大数据等,如何精准抗栓已经摆在工作首位,本文就当今ACS领域抗凝现状做以介绍,谈谈个人的认识。

一、抗凝治疗的重要性及存在的问题

抗栓治疗也是成为ACS的治疗中的关键环节,ACS患者尸解及动物实验发现,冠状动脉斑块破裂后不仅产生了白血栓,混合血栓和红血栓的体积更大,近年来对ACS微循环的研究也发现,红细胞在微小动脉中的堆积也是导致心肌缺血的重要因素,造成心肌微循环障碍。这就要求,ACS的治疗不仅需要抗血小板,急性期特别是急诊PCI围手术期抗凝治疗的重要性,目前所ACS相关指南都均推荐了早期抗凝治疗。

ACS早期抗凝等抗栓治疗带来了缺血事件的获益,另一方面是增加了出血风险。如何平衡ACS患者抗栓与出血风险,是临床上一直关注的问题,也是面临的难点。科学的评估、良好的预测以及精准的选择抗凝(抗凝药物的应用时机、种类、剂量、监测与评估、停药时间等个体化方案),是最大化获益降低风险的主要手段,也是精准抗栓的关键所在。

二、抗凝药物

通过干扰机体生理性凝血的某些环节而达到阻止血液凝固目的的药物统称为抗凝血药 anticoagulants),临床主要用于预防血栓的形成及阻止已形成血栓的进一步发展。第一代是普通肝素,分子量较大,第二代是将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子量肝素,平均分子量较第一代小,第三代为合成的肝素戊糖,分子量最小,最新一代是直接抑制凝血酶原的药物,比伐卢, 其有效性和安全性备受关注,优势渐显,临床应用逐步积累经验,国内外大规模临床研究,多支持应用,特别是在出血高危患者、急诊PCI中。 

肝素(heparin

肝素是一种硫酸化的葡萄糖胺聚糖(glycosaminoglycanGAGs)混合物,分子量为3~15kDa,平均分子量为15000Da。肝素在体内和体外均有强大的抗凝作用,静脉注射后即刻发挥作用。主要在肝脏中经肝素酶分解代谢,低剂量肝素可被网状内皮摄取后清除,大剂量时可以原形排出。其降解产物或原形经肾排泄。肝素的生物t1/2因剂量而异,个体差异较大,肺气肿、肺栓塞患者t1/2缩短,肝、肾功能严重障碍者则t1/2明显延长,对肝素敏感性也提高。

普通肝素易获取、价格低、可预防接触性血栓,因此,在ACS患者抗凝治疗中,它被应用在疾病早期治疗及PCI术中抗凝。

低分子量肝素(low molecular weight heparinLMWH),分子量小于7kDa的肝素,从普通肝素中直接分离或由普通肝素降解后再分离而得。低分子量肝素相比普通肝素:增加了抗因子Ⅹa/抗因子Ⅱa比值;拥有更长的半衰期及独立于剂量的清除率;可预计的药代动力学;更少的免疫原性。这些特点使低分子量应用得以推广。

磺达肝睽钠

磺达肝癸钠是第一个人工化学合成的Ⅹa因子选择性抑制剂。它对因子Ⅹa的抑制作用影响了凝血级联反应的进程,并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。但是,磺达肝癸钠并不影响AT对因子Ⅱa的抑制,与血小板亦无相互作用,也不影响出血时间。与UFHLMWH不同,磺达肝癸钠对于组织因子途径抑制物没有影响且不与血小板结合,不能抑制血小板的聚集,也不与血小板因子相互作用,临床罕有HIT发生。

磺达肝癸钠的分子量只有1700Da 左右,由于缺乏分子量在5400Da 以上的分子片段,因此只有抗Xa 活性而没有抗IIa 活性。磺达肝癸钠经静脉或者皮下给药后,剂量依赖性的抑制血栓的形成和进展,仅导致APTTPT时间轻度异常,对AT水平和出血时间无影响。磺达肝癸钠的抗凝作用不能被鱼精蛋白拮抗,但可被重组Ⅶa因子逆转。临床试验证据显示,与传统的抗凝治疗比较,磺达肝癸钠降低ACS患者血栓事件的同时,明显减少出血的发生,死亡率降低。

比伐卢定(bivalirudin

比伐卢定为直接的、特异的、可逆的凝血酶抑制剂。是由20个氨基酸组成的多肽,相对分子量是2180Da。比伐卢定根据水蛭素蛋白序列设计合成,因凝血酶可缓慢酶解比伐卢定Arg3-Pro4之间的肽键,使其失活,所以比伐卢定对凝血酶的抑制作用是可逆的、短暂的。比伐卢定主要经肾脏排出和蛋白酶水解。肾功能正常时的半衰期为25分钟。其消除与肾小球滤过率(GFR)有关,轻度肾功能不全时其代谢不受影响,中度至重度肾功能不全会使消除率下降约20%,而透析患者则可下降80%。为此应适当减量并监测ACT

比伐卢定以浓度依赖的方式延长APTT、凝血酶时间(thrombin timeTT)和PT,但不会影响正常的血小板功能。比伐卢定特异性强,它能抑制血小板聚集,但不会增加血小板的反应活性。静脉“弹丸式”注射比伐卢定可在5分钟内达到峰浓度。比伐卢定主要用于接受PCI高危出血风险的ACS患者。在实施PCI之前,常规首剂1.0mg/kg2.5mg/(kg·h)静脉滴注4小时,必要时可按0.2 mg/(kg·h)维持至29小时。用5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液溶解后使用。

随着HORIZONS-AMIEUROMAXBRIGHTMATRIX等大型临床研究结果的公布,比伐卢定成为近年来在ACS指南中推荐等级上升最快的抗凝药物,也是临床应用及临床研究关注的热点。多项研究发现,无论是否连用GPI,比伐卢定出血风险均小于普通肝素,缺血风险无显著差异,而整体死亡率的下降也得益于出血事件的减少。而在高出血风险的患者中,比伐卢定带来的获益更加明显。

STEMI患者直接PCI,在我国2015STEMI指南与美国指南推荐类似,推荐使用比伐卢定0.75mg/kg静脉推注,继而1.75mg/kg·h持续泵入维持治疗至PCI3~4小时,以减小支架内血栓风险(IIaA);我国BRIGHT研究发表后,欧洲及饿我国指南均推荐STEMI直接PCI治疗使用比伐卢定抗凝(IA)。

NST-ACS患者行PCI治疗的患者,最新欧洲指南推荐使用比伐卢定(首剂0.75mg/kg静脉推注,1.75mg/kg·h持续泵入至术后4小时)代替肝素联合CPIPCI术中的抗凝(IA)。对于接受PCI治疗出血高危的NST-ACS患者,比伐卢定单药由于肝素联合GPIIIaB)。研究表明,比伐卢定在直接PCI术中使用,将增加术后支架内血栓风险。比伐卢定抗凝的可逆性及P2Y12受体抑制剂起效时间都是出现这种现象的原因,因此最新指南推荐比伐卢定应用可延长至PCI术后4小时。PCI术后比伐卢定继续还是停药应该个体化选择,基于每个患者的缺血和出血风险以及急性冠脉综合征(ACS)类型、口服P2Y12受体抑制剂的负荷剂量和种类来决定。

回顾近年来急性冠脉综合征抗凝治疗的指南推荐变化,比伐卢定和肝素之间的新老之争成为了热门话题。在抗凝治疗的推荐中,比伐卢定的推荐级别上升为I类推荐,A级证据。多项询证医学证据不仅提示了其有效性和安全性,还在用法用量上给出了更明确的推荐。临床研究显示,比伐卢定抗凝效果和临床预后优于肝素,虽不能是说比伐卢定可以完全取代肝素,但很大程度上,比伐卢定会逐渐应用在急性冠脉综合征患者实施PCI围手术期,特别是高危出血、应用肝素担心HIT等临床情况。

ACS治疗中,我们应该继续专注于出血与抗栓的平衡,这是一个至今未解决的问题,比伐卢定可能会是一个很好的选择。因此,早期、科学全面的评估,实施个体化抗凝方案的选择,精准的抗凝起始和应用时间等细节,将最终决定急性冠脉综合征抗凝治疗的疗效和安全,这是临床工作不断探索的方向--迈向精准、造福百姓。

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陈玉国
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简介:陈玉国,主任医师、教授、博导,泰山学者、国家卫计委和山东省突贡中青年专家、山东省医学领军人才、“10
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