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口服抗凝药在急性冠脉综合征中的应用进展
作者:李拥军[1] 金鑫[1] 
单位:河北医科大学第二医院[1]  
文章号:W116336  
2016/12/5 13:19:44    
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    大量研究证实,华法林与抗血小板药物联用可显著降低急性冠状动脉综合征(ACS)患者死亡率,但因出血风险临床应用受限。此外,ACS合并心房颤动患者行PCI术后是应该进行三联抗栓还是双联抗栓一直是学术界争论的焦点。近年来,有关新型口服抗凝药(NOACs)的重大研究显示其在有效性、大出血率、临床预后改善、患者依从性等方面, 较华法林有显著改善。本文通过复习文献,将从口服抗凝药物的分类、机制、药代动力学、在ACS患者中的应用以及抗凝药物拮抗剂等方面加以综述。

    大量研究证实,华法林与抗血小板药物联用可显著降低急性冠状动脉综合征(ACS)患者死亡率,但因出血风险临床应用受限。此外,ACS合并心房颤动患者行PCI术后是应该进行三联抗栓还是双联抗栓一直是学术界争论的焦点。近年来,有关新型口服抗凝药(NOACs)的重大研究显示其在有效性、大出血率、临床预后改善、患者依从性等方面, 较华法林有显著改善。本文通过复习文献,将从口服抗凝药物的分类、机制、药代动力学、在ACS患者中的应用以及抗凝药物拮抗剂等方面加以综述。365医学网 转载请注明
1 口服抗凝药特征365医学网 转载请注明
    1.1 传统口服抗凝药:华法林。华法林属于维生素K 拮抗剂( VKAs) ,通过阻止维生素K 循环通路来发挥抗凝作用。人体在合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的过程中需要辅助因子维生素K,华法林通过与维生素K竞争羧化酶,使末端氨基谷氨酸残基的γ羧化作用受抑制,造成凝血障碍。尽管华法林的使用获得权威指南推荐,但其在临床应用中依然存在明显的局限性:(1)起效慢(2)基因多态性影响药物代谢,临床使用剂量多样(3)有效治疗窗窄,受多种药物和食物影响,需要抗凝监测。365医学网 转载请注明
    1.2、新型口服抗凝药(NOAC):365医学网 转载请注明
    1.2.1 直接凝血酶抑制剂:凝血酶(凝血因子IIa) 为“凝血瀑布”的最后环节。纤维蛋白原与凝血酶结合,水解为纤维蛋白单体,后者相互交联最终形成血栓。此外,凝血酶还可通过蛋白激酶受体(PAR1、4))强有力地激活血小板[1]。直接凝血酶抑制剂通过特异性地抑制凝血酶活性,破坏上述过程,最终阻断凝血过程。代表药物包括希美加群和达比加群。365医学网 转载请注明
1.2.2 Xa因子抑制剂:凝血因子Xa为内源性及外源性凝血途径的共同作用途径。FXa在钙离子参与下与FVa结合形成凝血酶原复合物后,使得凝血酶原激活。直接Xa因子抑制剂即通过与Xa因子的活性位点结合,阻止凝血酶原转变为凝血酶,从而发挥抗凝作用,此种抗凝作用不依赖内源性抗凝血酶。代表药物包括:阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班等。365医学网 转载请注明
新型口服抗凝药相对于华法林具有(1)起效快、半衰期短(2)相互作用少、效应剂量变化小(3)不需实验室监测(4)较低的颅内出血率等优点逐渐应用于临床。365医学网 转载请注明
1.3 各种口服抗凝药物药代动力学比较(见表1)[2]365医学网 转载请注明

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2 口服抗凝药在急性冠状动脉综合征(ACS)患者中的应用365医学网 转载请注明
    2016年房颤管理指南中指出(1)稳定性冠心病合并房颤,并伴有卒中风险的患者,在支架置入术后推荐使用口服抗凝药+阿司匹林75-100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d三联抗栓治疗一个月(IIa,B)(2)ACS合并房颤,且有卒中风险的患者,在支架置入术后推荐使用口服抗凝药+阿司匹林75-100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d三联抗栓治疗1至6个月(IIa,C)(3)ACS合并房颤,且有卒中风险但未行支架置入的患者,推荐使用口服抗凝药+阿司匹林75-100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d双联治疗12个月(IIa,C)(4)联合抗凝和抗血小板的治疗,尤其是三联抗栓治疗方案,时程应该尽量缩短,同时平衡冠状动脉的缺血及出血风险(IIa,B)(5)在某些患者中,口服抗凝药+氯吡格雷75 mg/d的双联抗栓治疗方案可能可以替代三联抗栓治疗方案(IIb,C)[3]。365医学网 转载请注明
    2.1 华法林 WOEST试验[4]中,患者以1:1 随机分为双联抗栓治疗组(口服抗凝药维生素K拮抗剂+氯吡格雷75 mg/d)和三联抗栓治疗组(口服抗凝药维生素K拮抗剂+氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林80 mg/d),其中置入裸金属支架的患者药物治疗至少持续服用1个月,置入药物洗脱支架的患者需治疗1年,随访1年。结果发现,双联抗栓治疗显著减少主要出血事件、不增加支架血栓形成风险以及卒中和心肌梗死风险,同时患者的重要不良转归事件也更少。ISAR-TRIPLE 研究[5]则表明使用三联抗栓治疗6个月,与治疗6周相比,既不增加严重出血事件,也不增加缺血性事件。 365医学网 转载请注明
    2.2 直接凝血酶抑制剂365医学网 转载请注明
    2.1.1 希美加群(ximelagatran):是首个上市的口服直接凝血酶抑制剂。ESTEEM II 期临床试验[6]表明,与单用阿司匹林相比,希美加群+阿司匹林联用前者可显著降低包括全因死亡、非致死性心梗、缺血复发等临床终点事件。但因严重的肝毒性于2006年撤市。但是,该试验首次为NOAC降低ACS 后的残余风险提供了证据。365医学网 转载请注明
    2.2.2 达比加群酯(dabigatran):是目前唯一临床上应用的口服直接凝血酶抑制剂。RE-DEEM II 期临床试验[7]共入选1878例ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后病情稳定的患者(均服用服阿司匹林和氯吡格雷),采用安慰剂对照、随机化、盲法、平行组设计,将患者分为5组,即达比加群酯50mg, bid(372例);75mg,bid(371例);110mg,bid(411例);150mg,bid(351例)及安慰剂(373例)治疗。平均随访6个月。主要终点为严重或轻度出血发生率,次要终点为凝血活性,以及由心血管死亡、心肌梗死或卒中所组成的复合终点。结果显示,与安慰剂相比,达比加群酯组D-二聚体水平(反映凝血负荷)较安慰剂组分别下降37%和45%,但心血管死亡、心梗及脑卒中的复合终点无明显下降,主要或非主要的临床相关出血事件,反而呈剂量依赖性升高,分别为1.77、2.17、3.92、4.27。所以,达比加群酯在治疗ACS中的作用,仍需进行进一步的临床研究与验证。来自28个随机对照试验荟萃分析(n=138,948)研究表明,达比加群可能与心肌梗死(MI)的发生率增加有关。达比加群(OR 1.30; 95%CI 1.04-1.63; p=0.021)的心肌梗死(MI)/急性冠脉综合征(ACS)风险比更高[8]。365医学网 转载请注明
    2.3 Xa因子抑制剂365医学网 转载请注明
    2.3.1 阿哌沙班(Apixaban):PPRAISE-1 Ⅱ期临床试验[9]共入选1715例ACS患者,随机分为阿哌沙班2.5mg bid、10mg qd、10mg bid、20mg qd 剂量组及安慰剂组,疗程6个月。结果显示,阿哌沙班呈剂量依赖性增加严重和临床相关非严重出血的风险,因此10mg bid 及20mg qd 两个高剂量组被提前终止。而阿哌沙班2.5mg bid、10mg qd 剂量组缺血事件仅有降低的趋势,出血风险仍为安慰剂组的1.8 倍和2.5 倍。APPRAISE-J试验[10]遵循与APPRAISE-1相似的设计,旨在评估阿哌沙班与抗血小板治疗急性冠脉综合征在日本患者的安全性。该试验将新近诊断为ACS的患者随机分为阿哌沙班(2.5mg bid; n=49),阿哌沙班(5mg bid;n=50)或安慰剂组(n=52),标准抗血小板治疗6个月,阿哌沙班治疗组及安慰剂组主要或临床相关的非大出血的复合主要终点分别为4.1%和2.0%,并且出血事件呈剂量依赖性增加。本研究因此提前终止。APRAISE-2 Ⅲ期试验[11]选取7392 例ACS患者(服用阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治疗),按1:1随机分成阿哌沙班组(5mg,bid)及安慰剂组,随访241天,发现与安慰剂组相比,阿哌沙班组心血管死亡、心梗及脑卒中主要复合终点无显著差异(7.5% vs. 7.9%; p = 0.51),但严重出血风险显著增加(1.3% vs.0.5%;p = 0.001),颅内出血及致出血风险亦显著增加。鉴于该研究严重出血风险增加,且无明显临床获益,故被提前终止。所以阿哌沙班在ACS治疗中使用剂量仍需进行进一步的研究认证。365医学网 转载请注明
以上试验失败的原因可能药物剂量偏高,提示NOACs用于ACS 的二级预防时需要找到更合适的剂量。365医学网 转载请注明
    2.3.2 利伐沙班(rivaroxaban):ATLAS ACS-TIMI 46试验[12]是利伐沙班在ACS患者应用的II期试验,共入选3491例ACS 患者,随机分为利伐沙班6个剂量组(最高剂量 20mg qd)及安慰剂组。所有患者均接受阿司匹林治疗,约75%的患者接受氯吡格雷或噻吩吡定治疗。结果表明,与安慰剂组相比,利伐沙班组死亡、心肌梗死或卒中的次级疗效终点由5.5%下降至3.9%(HR:0.69;95%CI:0.50-0.96;p=0.027),但临床相关的出血事件亦呈剂量依赖性增加( 5mg: HR 2.21; 10 mg: HR 3.35;15 mg: HR 3.36;20 mg: HR 5.06; p<0.001)。试验证明利伐沙班组明确的临床获益,最后确定利伐沙班两个剂量(2.5mg bid、5mg bid)进入III 期临床试验。利伐沙班在欧盟已被批准用于ACS二级预防。ATLAS ACS-TIMI 51试验[13-16]是利伐沙班在新近发生ACS患者二级预防III期试验,共入选15526例ACS患者,随机分为利伐沙班组(2.5mg bid、5mgbid)及安慰剂组,平均随访13.1个月发现:与安慰剂组相比,利伐沙班可明显降低ACS患者死亡、心肌梗死、脑卒中的发生率(8.9% vs.10.7%; p=0.008)。安全性终点显示,利伐沙班组增加了TIMI非冠状动脉旁路移植术相关大出血事件的风险(2.1%VS 0.6%,p<0.001)及颅内出血风险 (0.6%VS0.2%,p=0.009)。利伐沙班2.5mg 剂量组对减少心血管死亡(2.7% vs.4.1%; p=0.002)及全因死亡(2.9% vs.4.5%; p=0.002)效果明显,致命性出血风险较5mg 组剂量组明显减少(0.1%vs.0.4%; p=0.04)。对于STEMI亚组分析,利伐沙班2.5mg 组明显减少主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、中风)(ITT: 8.4% vs.10.6%, p=0.019)。值得注意的是,利伐沙班减少了ST段抬高的心肌梗死。利伐沙班2.5mg bid在支架置入术后应用双联抗血小板治疗的患者中可使死亡率显著下降。基于上述研究结果,利伐沙班2.5mg bid能较5 mg bid净获益,提示ACS的二级预防,在常规的抗血小板基础上,若采用小剂量的利伐沙班抗凝也有可能在平衡好出血风险的同时减少不良心血管事件,而使患者远期净获益。但是,因ATLAS ACS 2-TIMI 51 试验排除了高危出血风险的患者(如近期有消化道出血、既往颅内出血、缺血性卒中及TIA患者),且并未评价利伐沙班与替格瑞洛或普拉格雷联用的安全性,故不建议应用于具有高出血风险的患者,不建议利伐沙班与两种新型P2Y12 受体抑制剂联用。目前正在进行的GeMINI ACS 1研究[17],是一项前瞻性、随机双盲对照研究,拟纳入约3000例发病10天之内的ACS患者,1:1比例随机分为利伐沙班(2.5 mg bid+P2Y12抑制剂)与DAPT(阿司匹林100mg+P2Y12抑制剂)组,主要终点为TIMI严重出血事件,并评估了心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和支架内血栓的复合终点事件发生情况。旨在评估利伐沙班2.5 mg bid联合双联抗血小板治疗,用于近期ACS患者的安全性和有效性。PIONEER AF-PCI(在行PCI的房颤患者中探索两种利伐沙班治疗方案及剂量调整的口服维生素K拮抗剂治疗方案的开放标签、随机对照多中心研究)[18,19]是一项探索性、随机、开放标签、为期12个月的固定时间试验,入选2124例非瓣膜性、接受PCI支架置入术的房颤患者。患者被随机以1:1:1的比例接受利伐沙班15 mg qd加噻吩吡啶类药物治疗12个月、利伐沙班2.5 mg bid(根据DAPT治疗1、6或12个月进行预分层),或调整剂量的VKA qd(根据DAPT治疗1、6或12个月进行预分层)。主要安全性终点是临床显著出血率(包括TIMI大出血、轻微出血或需要医治的出血)。主要的次级终点将是主要安全性终点的组分。评估心血管不良事件,包括心血管死亡、MI或卒中的复合终点,以及复合终点并发症和支架内血栓形成。结果显示,与传统的三联抗栓治疗方案相比,低剂量利伐沙班(15mg qd)+P2Y12受体抑制剂和极低剂量(2.5mg bid)利伐沙班+阿司匹林+P2Y12受体抑制剂的联合抗栓治疗方案出血事件发生率更低(分别为26.7%、16.8%和18.0%),而三组间主要有效性终点,即心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率无统计学差异(分别为6.0%、6.5%和5.6%),支架内血栓发生率也无明显区别(分别为0.7%、0.8%和0.9%)。该研究提示,基于利伐沙班的双联或三联抗栓治疗方案出血发生率明显低于传统的三联抗栓方案。PIONEER AF-PCI对房颤合并 PCI 的临床实践有重要指导意义。365医学网 转载请注明
    此外,Darexaban和letaxaban是另外两种新型Xa因子抑制剂,不过两种药物都因为不理想Ⅱ期临床试验结果而中断研发[20,21]。365医学网 转载请注明
3、口服抗凝药物拮抗剂365医学网 转载请注明
    尽管NOACs 拥有上述众多优势,但是缺乏特异性拮抗剂,从而使NOACs使用受限。目前,紧急拮抗NOACs 的方法主要包括血液透析、活性碳和凝血因子替代疗法,疗效均欠佳。近年来已在NOACs特异性拮抗剂的研究方面有效进展,分别是idarucizumab、andexanetalfa 和aripazin。365医学网 转载请注明
    Idarucizumab 是一种人源性鼠单克隆抗体片段,能特异性结合达比加群( 亲和力是凝血酶的350 倍) 并抑制其抗凝作用[22]。REVERSE-AD研究[23]纳入了超过35个国家500多名服用达比加群发生出血事件、需进行紧急外科治疗或手术的患者,旨在评估Idarucizumab在高危人群中逆转达比加群抗凝作用的实际效果。中期结果分析显示,静脉注射5g Idarucizumab后,达比加群的抗凝作用在数分钟内能够为Idarucizumab所逆转。365医学网 转载请注明
Andexanet alfa 是一种重组型Xa 因子制剂,通过竞争性结合小分子直接Xa 抑制剂( 利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班) 达到拮抗作用[24]。ANNEXA-A 试验[25]入选33 名年龄较大的健康志愿者,评价Andexanet alfa 逆转阿哌沙班诱导的抗凝作用。受试者每天服用阿哌沙班两次,连续4天,发现与安慰剂组相比,andexanet alfa组Xa因子活性明显降低(药物组(n=21)94%vs.安慰剂组(n=9)9%,(p<0.001)。两组的游离阿哌沙班浓度分别降低9.3 ng/mL vs.1.9 ng/mL(p<0.001),而且治疗组受试者在2-5分钟内完全恢复凝血酶的比例为100%,对照组组仅为11%(p<0.001)。未出现严重不良事件或血栓事件。ANNEXA-R研究[26]入选39名健康老年志愿者,在服用利伐沙班4天后,按2:1随机分入Andexanet alfa组和安慰剂组。所有受试者在最后一次服用利伐沙班后,先静脉注射一剂试验药物,随后输注给药。主要终点为,输注结束时抗Xa因子活性变化的百分比, 研究发现,Andexanet alfa组抗Xa因子活性变化百分比平均变化为97%,与安慰剂组相比有统计学差异(p<0.0001),且未见严重不良反应事件和血栓形成事件发生。365医学网 转载请注明
    Aripazine 是一种新型人工合成的水溶性小分子制剂( D-精氨酸化合物) ,能通过非共价氢键和电子交换直接结合肝素、低分子肝素、直接Xa因子抑制剂、凝血酶抑制剂、Ⅱa因子抑制剂、磺达肝癸钠等多种抗凝剂[27]。365医学网 转载请注明
    目前,idarucizumab、andexanet alfa两种药物已被FDA 认可为“突破性治疗药物”并开始进入Ⅲ期临床试验,而aripazine 仍处在Ⅰ、Ⅱ期临床研究阶段。365医学网 转载请注明
综上,口服抗凝药在ACS治疗中已取得重大进展,但因药物的某些局限性限制了其临床应用,随着NOACs的不断研究,会为其在ACS方面的应用提供更安全、更有效的应用前景。365医学网 转载请注明
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参考文献365医学网 转载请注明
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李拥军
单位:河北医科大学第二医院
简介:  河北医科大学第二医院教授、主任医师、博士生导师、美国心脏学院院士(FACC),现任河北医科大学第
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