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丹红注射液治疗急性心肌梗死的系统评价及Meta分析
作者:廖鹏达[1] 王磊[1] 郭力恒[1] 曾锐祥[1] 黄钜明[1] 张敏州[1] 
单位:广东省中医院[1]  
文章号:W116376  
2016/12/6 14:47:13    
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近30年来,急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction.AMI)的发病率呈几倍增长[1-3],其医疗费用逐年来在急剧攀升[4], 在投入巨大的人力、财力和物力治疗的同时,其病死率却是不降反升[5]。因此有必要研究出临床上更好地治疗急性心肌梗死的治疗方法。西医对AMI治疗的核心是尽快开通梗死相关冠状动脉,使心肌得到再灌注。

30年来,急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction.AMI)的发病率呈几倍增长[1-3],其医疗费用逐年来在急剧攀升[4], 在投入巨大的人力、财力和物力治疗的同时,其病死率却是不降反升[5]。因此有必要研究出临床上更好地治疗急性心肌梗死的治疗方法。

西医对AMI治疗的核心是尽快开通梗死相关冠状动脉,使心肌得到再灌注。再灌注治疗主要有两条途经,即溶栓治疗和经皮冠状动脉介入治疗(PCI),但也产生了新的治疗难题和困惑,如并发的无再流现象、支架内血栓形成、再狭窄、缺血再灌注损伤、左室重构加重的心功能损伤等。因此,在充分利用PCI治疗优势的基础上,尽量减少患者远期不良事件的发生及促进其心功能恢复、提高生活质量,寻求具有较好的临床疗效、较高的经济效益及的较安全治疗药物,是当前临床科研中所要解决的重要问题。

陈可冀院士认为,“血瘀证”是AMI的基本病机,“瘀血”这种病理产物阻塞脉道是AMI发病的基础,“血瘀证”是贯穿AMI始终的基本证候。丹红注射液由丹参和红花的主要药效成分组成,二者相辅,除邪而不伤正,共奏活血通络、祛瘀生新之功。现代研究表明,丹红注射液能够改善血流动力学、抗凝血[6]、改善内皮功能[7],临床应用于冠心病、心肌梗死、脑血管病等有较好的疗效,具有较大的应用前景。

尽管如此,丹红注射液治疗AMI的临床研究多为小样本试验,缺乏大样本临床对照研究,并且目前在全球范围内,尚未有丹红注射液治疗急性心肌梗死的系统评价。故本研究通过收集 20146 月之前已完成的、正在进行的、已发表的和未发表的丹红注射液治疗急性心肌梗死的随机对照试验研究,对丹红注射液治疗急性心肌梗死的有效性及安全性进行系统评价。

1. 方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究设计类型

所有关于丹红注射液与安慰剂、空白对照相比较,治疗急性心肌梗死的随机对照试验(Randomized Control Trials,RCTs),无论是否采用单盲、双盲或非盲法;且不受语种及发表类型限制。

1.1.2研究对象

符合中华医学会、AHAACC等国内、国际公认急性心肌梗死诊断标准[8-12],被诊断为急性心肌梗死患者(年龄>18,性别、种族及合并疾病等不设限制)。若研究中无描述具体诊断标准,但声称明确诊断为急性心肌梗死的研究亦予以纳入。

1.1.3干预措施

试验组使用丹红注射液,对照组采用安慰剂或其他药物,除试验组采用丹红注射液外,其他常规治疗措施和疗程在两组间一致。

1.1.4排除标准

)非随机对照试验(如按入院顺序随机分配)、动物实验、药理学及药动学等非临床试验研究;2)非急性心肌梗死患者;3)综述性文献;4)同一作者发表在不同杂志、数据大部分相同的重复文章;5)干预组与对照组样本容量相差较大者(相差50%以上)

1.1.5结局指标

主要结局指标:死亡率、再次心肌梗死率、溶栓再通率;

次要结局指标:休克、心律失常、心力衰竭、再入院率、左心室射血分数(LVEF)、心绞痛、不良事件等。

1.2 文献来源及检索策略

参照Cochrane协作网制定的检索策略进行检索,包括计算机检索和手工检索。计算机检索包括Cochrane图书馆临床对照试验资料库(2014年第2期)、MEDLINE19802014.6)、EMbase19802014.6)、万方数据库(19842014.6)、CNKI19942014.6)、VIP19892014.6) CBM1990 2014.6);同时手工检索所获文献的参考文献、相关杂志及会议期刊,如《中华内分泌代谢杂志》、《中国中西医结合杂志》、《中医杂志》、《中西医结合学报》、《中华糖尿病杂志》、《中药材》、《新中医》等,并对未发表或缺乏的资料与作者通电话或者写信联系予以补充。英文数据库检索词为danhongacute myocardial infarctionrandomized controlled trial等,英文词采用不同的形式、写法,结合医学主题词(Mesh)、自由词及运用截词符等,在不同的数据库中可采用主题词及其扩展、文本词、标题、摘要等形式检索;中文检索词为丹红、注射液、急性心肌梗死、随机对照试验,参考张天嵩[13]等根据不同的中文数据库的特征选用不同的检索形式。

1.3 文献筛选

由两名评价者(王磊、曾锐祥)独立对检出条目进行筛选,不同意见通过讨论或征求第三方意见解决。首先通过阅读文献标题,排除与研究无明显关联的文献(如动物实验、机理研究、现况调查、非RCT的临床研究等文章)。下一步将检索结果的题录导入Endnote软件,进行查重,并通过阅读摘要,进一步排除无关文献,选定合适文献。下载合适文献的全文,逐篇阅读,最终确定纳入文献。仍由上述两名评价员独立地采用同一的资料提取表对纳入文献进行评价及提取数据,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。如有分歧,通过讨论或由第三位研究者协助解决。

1.4质量评价

根据Cochrane系统评价员手册对RCT 的质量评价标准,由上述两名评价者采用统一的质量评估表独立地评估纳入文献的质量,评估条目包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、不完全结局数据、选择性报告、其他偏倚这几方面。每一条目回答特定的问题,若回答“是”则表明该条目低风险,若回答“否”则表明该条目高风险,无法明确回答则为未知偏倚风险。

1.5 数据分析

对所有纳入研究的数据,均用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。分类变量使用比值比(OR)或相对危险度(RR);计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD),当各临床试验结果测量采用相同度量衡单位时选择WMD,而当结果测量采用不同度量衡单位时,则选择SMD。各效应量均以95%可信区间(CI)表示。采用卡方检验计算各纳入研究结果间的异质性,不存在统计学异质性(P>0.10I2<50%)和临床异质性时,采用固定效应模型进行 Meta 分析;若异质性较大P 0.10I2>50%,首先分析产生异质性的原因,然后确定是否能采用随机效应模型进行 Meta 分析。但如果研究间存在明显的临床异质性(P 0.10I2>75%),则对异质性来源进行分析(如亚组分析、敏感性分析)。若得到异质性来源,则按具体情况行相应Meta分析。若分析无法找出异质性来源时,则放弃行META分析,只对其进行描述性的定性分析。结局中包含9篇以上文献时,将通过RevMan 5.3软件制作漏斗图,并通过STATA/SE 12.1软件行BeggEgger检测以测量报告偏倚。

2.结果

2.1  文献筛查结果

经检索各大数据库,经过对标题、作者、发表时间和发表杂志的筛选,排除重复文献后,发现247篇潜在相关文献,阅读标题、摘要后,评估合格文献共126篇,经全文阅读后,排除110篇文献,排除理由如下:①与急性心肌梗死(AMI)无关;②非随机对照试验(RCT);③对照组治疗中包含中药;④无纳入结局指标。尝试与通讯作者联系并补全信息后,最终纳入14篇进行系统评价[14-27],纳入13篇进行meta分析(见图1)。

2.2  纳入文献的基本特征

纳入的14个研究均在中国进行,均以中文发表。共包括AMI患者共1098例,其中丹红组为561例,对照组538例。10个研究[14, 15, 18-20, 22, 25-27]提及诊断标准,余研究未具体提及诊断标准。2个研究[23,27]针对STEMI患者,1项研究[26]针对NSTEMI患者,其他研究未提及。部分试验能提供详细基线数据,所有试验均 提及基线比较且两组基线相似性均较好。试验通常干预时常1-2周,随访时长2-4周,2项试验[20, 21]未提及干预时常及随访时长。2个试验[26, 27]比较丹红注射液+常规治疗+PCI与常规治疗+PCI的疗效,1项研究[25]比较丹红注射液+常规治疗与常规治疗的疗效,余11项试验比较丹红注射液+常规治疗+溶栓治疗与常规治疗+溶栓治疗的疗效。所有丹红注射液均为国产静脉用药,除1个研究未提及使用剂量外,其他研究中丹红使用剂量为20ml/qd 40ml/qd7个研究[15, 16, 18, 20-22, 24]的观察终点包括死亡率,3个研究[15, 16, 24]的观察终点包括再梗死,6个研究[16, 18, 20-23]的观察终点包括血管再通率,5个研究[14, 18, 19, 24, 27]的观察终点包括心绞痛,12个研究[14-21, 23-26]的观察终点包括心律失常,9个研究[(15, 16, 18-21, 23-25]的观察终点包括心力衰竭,6个研究[15, 18, 20, 21, 23, 24]的观察终点包括休克,5个研究[14, 16, 17, 23, 26]的观察终点包括LVEF。不良反应方面,5个研究[18-20, 22, 24]的观察终点报道出血事件,1项研究[26]结局报道肝肾功能。

2.3 纳入文献偏倚风险评估

14项纳入研究的偏倚风险评估如图2,所有研究均实行随机分组,仅1个研究[14]提及使用随机数字表法生成随机序列,其他研究具体随机方案部分均未说明;所有研究未提及随机分配隐藏方法;2项研究[19, 24]承认使用单盲,余纳入研究均未描述盲法,所有研究均未描述是否对结局评估者实行盲法;所有研究均无失访,在研究过程中,亦未有试验者退出。5项研究[18, 20, 22, 24, 27]存在高的选择性发表偏倚,余研究均为低选择性发表偏倚。因未能联系作者或作者不愿配合,难以获取详细信息,故存在较多未知风险。

2.4 统计分析数据(见表2,表3

2.4.1 丹红注射液对死亡率影响

共有7个研究[15, 16, 18, 20-22, 24]比较了丹红注射液+常规治疗与常规治疗对死亡率的影响,Meta分析提示研究间存在轻度异质性(Chi² = 7.17, df = 6 (P = 0.31)I² = 16%)(见表2.1)。对纳入文献行敏感性分析,剔除1个低质量研究[15]后,余研究间无异质性(Chi² = 1.70, df = 5 (P =0.89)I²=0%)。运用固定效应模型分析后,结果提示两组间的死亡率有统计学意义(RR=0.3795%CI [0.18,0.75]n=548p<0.05)(见表2.1)。表明在降低死亡率方面,丹红组优于常规治疗组。

2.4.2丹红注射液对再梗死率影响

3项试验[15, 16, 24]比较了丹红注射液+常规治疗与常规治疗对再梗死率的影响Meta分析结果显示(见表2.1),研究间无异质性存在(Chi² = 1.01, df = 2 (P = 0.60)I² = 0%),运用固定效应模型分析后,两组间再梗死率无统计学意义(RR=0.5095%CI [0.23, 1.07]P = 0.08)。提示在改善再次心肌梗死方面,两组间疗效相似。

2.4.3 丹红注射液对血管再通率的影响

7项试验[14, 16, 18, 20-23]比较了丹红注射液+常规治疗与常规治疗对血管再通率的影响。Meta分析结果提示(见表2.1),研究间存在明显异质性(Chi² = 15.12df = 6 (P = 0.02)I² = 60%),按干预时长是否明确分,可为明确时长组[14, 16, 18, 22, 23]及未知时长组[20, 21]。其结果提示两亚组内均未见异质性。对数据行固定效应模型分析后,明确时长组血管再通率比较有统计学意义(RR=1.2495%CI[1.08,1.41]n=428P = 0.002,未知时长组血管再通率比较有统计学意义(RR=2.1195%CI[1.59,2.81]n=210P < 0.00001)。丹红组与对照组间总再通率比较有统计学意义(RR=1.4195%CI[1.15,1.72]n=638P < 0.0008)。结果表明在改善血管再通率方面,丹红组优于常规组。虽总再通率有统计学意义,但考虑纳入研究数量较少及缺少高质量研究,仍待更多高质量文献以进一步核实。

2.4.4丹红注射液对心绞痛的影响

5项研究[14, 18, 19, 24, 27]比较了丹红注射液+常规治疗与常规治疗对心绞痛的影响(见表2.1)。Meta分析显示,研究间不存在异质性(Chi²=3.54,df=4(P=0.47)I²=0%),以固定效应模型分析后,提示丹红组与对照组间心绞痛发生率有统计学意义(RR=0.4195%CI[0.26,0.66]n=433P<0.05)。表明在改善心绞痛方面,丹红组较常规治疗组更有疗效。 

                                                                  

2.4.5丹红注射液对心律失常的影响。

12个研究[14-21, 23-26]比较了丹红注射液+常规治疗与常规治疗对心律失常的影响(见表2.1)。Meta分析提示研究间存在轻度异质性(Chi² = 19.09, df = 11 (P = 0.06)I² = 42%)。对研究行敏感性分析,剔除1项低质量研究[15]后,余研究间无异质性(Chi² = 8.58, df = 10 (P = 0.57)I² = 0%),以固定效应模型分析,结果提示丹红组与对照组间心律失常发生率有统计学意义(RR=0.6195%CI[0.52,0.72]n=818P<0.00002)。针对研究制漏斗图(图3)并利用STATA/SE12.1Begger检验,提示不存在报告偏倚(P=0.133)。上述结果表明,在改善心律失常方面,丹红组较常规治疗组疗效更好。

2.4.6丹红注射液对心力衰竭的影响

9项研究[15, 16, 18-21, 23-25]比较丹红注射液+常规治疗与常规治疗对心律失常发生率的影响(见表2.1)。Meta分析发现研究间存在轻度异质性(Chi²=9.03,df=8(P=0.34)I²=11%),对纳入文献行敏感性分析,剔除1项研究后[15],余研究间无异质性存在(Chi² = 6.32, df = 7 (P = 0.50)I² = 0%)。以固定效应模型分析,提示丹红组与对照组间心律失常发生率有统计学意义(RR=0.4295%CI[0.29,0.61]n=818P<0.05)。表明丹红组较常规治疗组降低心力衰竭发生率。

2.4.7丹红注射液对休克的影响

6个研究[15, 18, 20, 21, 23, 24]比较丹红注射液+常规治疗与常规治疗对休克的影响(见表2.1)。研究中两组间存在轻度异质性(Chi²=5.35,df=5(P=0.37)I² =7%),以固定效应模型分析,两组间休克发生率有统计学意义(RR=0.6395%CI[0.40,0.98]n=592P<0.05)。表明丹红组较常规组可降低休克发生率。

2.4.8丹红注射液对LVEF的影响

5项研究[14, 16, 17, 23, 26]比较丹红注射液+常规治疗与常规治疗对LVEF的影响(见表2.2)。研究间存在轻度异质性(Chi² = 5.40, df = 4 (P = 0.25)I² = 26%)。行敏感性分析,剔除1项研究[16]后,余研究间无异质性(Chi² = 0.75, df = 3 (P = 0.86)I² = 0%),使用固定效应模型分析,两组间的LVEF改善有统计学意义(MD=4.7395%CI[3.07,6.38]n=238P<0.00001)。表明在改善LVEF方面,丹红注射液能更好地改善患者的LVEF

2.4.9丹红注射液对不良反应的影响

6项研究[18-20, 22, 24, 26]比较丹红注射液+常规治疗与常规治疗对不良反应的影响(见表2.1),5项研究[18-20, 22, 24]包含出血事件,5项研究间无异质性(Chi² = 0.35, df = 4 (P = 0.99)I² = 0%)。使用固定效应模型分析,两组间出血事件无统计学意义(RR=1.25 95%CI[0.66,2.35]n=462P=0.49)。表明在出血事件方面,丹红并不显著增加出血风险。余1项研究[26]报道肝肾功能异常,并未见两组间AST/ALT/BUN/SCr结局存在明显差异。综上所述,相对常规治疗,丹红注射液并未显著增加不良反应发生率。

3.讨论

本研究共纳入14项临床研究,Meta分析结果提示,与对照组相比,丹红注射液在降低治疗组死亡率、心绞痛发生率、心率失常发生率、心衰发生率、休克发生率以及改善血管再通率、左心室射血分数方面有一定疗效,上述指标两组间具比较有统计学差异。但在改善再次心肌梗死方面,两组差异无明显统计学意义(RR=0.5095%CI[0.23, 1.07]P = 0.08),因考虑纳入文献数量较少及质量较低影响,仍需更多高质量研究补充以了解丹红注射液在此方面的疗效。不良反应方面:5项研究结果发现两组出血事件发生率无明显统计学差异(RR=1.25 95CI[0.66,2.35]n=462P = 0.49),提示两组间出血事件发生率相似,其中一项研究同时报道肝肾功能异常,并未见两组间AST/ALT/BUN/SCr指标存在统计学意义。综上所述,本研究证实丹红注射液治疗急性心肌梗死的有效性,并有较好的安全性。

尽管本研究证实丹红注射液治疗急性心肌梗死有效性及安全性,但此研究结果还需审慎对待。1)从方法学质量上而言,纳入的13项研究质量均不高,仅1项研究以随机数字表生成随机方法,余均未描述随机方法的生成;所有研究均未描述随机方案隐匿,上述因素均可引入选择性偏倚。2项研究盲法偏倚存在高风险,余均未提及盲法;所有研究均未提及是否对结局评估者实施盲法,上述因素均可引入测量性偏倚,降低研究质量,影响结果可信程度。所有研究均无失访,在研究过程中,亦未有试验者退出,亦未描述是否行意向性治疗 (ITT)分析,可能引入失访偏倚。4项研究选择性报告偏倚存在高风险,余研究选择性报告均为低风险,提示总体存在较高选择性报告偏倚,可能存在不真实结局数据。上述偏倚提示,一些低质量研究[15, 16]可能对研究结果产生影响,故分析时行敏感性分析及亚组分析以尽可能减少低质量研究的影响;2)2项研究未明确治疗及随访时长外,余12项研究丹红注射液治疗及随访时长为2-4周。干预时长较短可能会影响对死亡率、心绞痛、心力衰竭等指标的观察,进而影响上述结局指标的可靠性及有效性;3)纳入研究间存在一定的基线差异,如个别研究未详细报道纳入患者的年龄、性别、具体常规治疗药物等。

综上所述,丹红注射液治疗急性心肌梗死有一定临床疗效,并且具有安全性,有望成为治疗急性心肌梗死的一有效治疗方法。但因纳入研究的质量较低,限制了丹红注射液的临床推广。若想获得更加可信的结论,今后相关研究需完善以下几方面:①扩大样本量;②明确随机方法的生成及对随机方法做到有效的隐藏;③保证盲法的实施;④详尽报告内容,应详细描述纳入患者的基线数据,并增加对病死率、再梗死率、再通率等指标的观察;⑤注重观察丹红注射液治疗急性心肌梗死的不良反应,更加全面地评价丹红注射液使用的安全性;⑥应设立较长的随访期;以进一步核实丹红注射液临床效果。

 

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