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心肌缺血再灌注损伤的中西医结合研究进展
作者:祁建勇[1] 
单位:广东省中医院[1]  
文章号:W116387  
2016/12/7 10:53:02    
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心肌缺血再灌注损伤(MIRI),是心肌梗死介入术后并发症,严重影响患者术后生存率与生活质量。目前对MIRI的认识,主要集中在钙超载、血管内皮损伤、中性粒细胞浸润等诱发心肌细胞凋亡,参与的保护通路主要有再灌注补救激酶途径(PI3K/Akt,p42/p44 MAPK/ ERK,和PKG)、PKC,受体酪氨酸激酶Src家族/ATP敏感的钾通道(KATP)、内源性腺苷和腺苷受体亚型、 NO / cGMP通路等。

心肌缺血再灌注损伤(MIRI),是心肌梗死介入术后并发症,严重影响患者术后生存率与生活质量。目前对MIRI的认识,主要集中在钙超载、血管内皮损伤、中性粒细胞浸润等诱发心肌细胞凋亡,参与的保护通路主要有再灌注补救激酶途径(PI3K/Aktp42/p44 MAPK/ ERK,和PKG)、PKC,受体酪氨酸激酶Src家族/ATP敏感的钾通道(KATP)、内源性腺苷和腺苷受体亚型、 NO / cGMP通路等。

中医理论认为,气虚、痰浊、瘀血是MIRI发生与发展的起因,而且在演变中起促进和加重病情的作用,可谓是MIRI的始动因素。然而,中医辨证不同,其证型不同,治疗也不一样。近年来,多学科交叉探索人类疾病病因病机,成为研究热点。对于阐释MIRI的中医证型与分子机制,为临床治疗心肌缺血再灌注损伤的提供新的作用靶点与科学依据。

一、 心肌缺血再灌注损伤的研究现状 

心血管系统中,对于冠脉阻塞引起的严重心肌梗死等事件,冠脉再通被广泛认同是限制心肌坏死面积扩大及减少病死率最有效的措施[1]。但是心肌缺血-再灌注(I/R)引起心肌损伤的机制一直未完全阐明。心肌I/R的相关分子机制具体如下几点:(1)线粒体内膜通透性转换孔(mPTP)开放。(2Ca2+超载:胞内钙稳态的破坏,在再灌注损伤的进展中发挥着重要作用。(3)氧自由基增多。(4)内质网应激。(5)中性粒细胞浸润,损伤内皮、血管平滑肌细胞和心肌细胞。

钙稳态失衡在再灌注损伤中发挥重要的作用。Wu Jiashin发现[2],在心肌缺血早期(犬心脏缺血2.0分钟),即存在心肌组织钙瞬变增加,提示钙超载存在。Donald.Bers发现,钙超载,使得CamkII过渡激活,促进细胞钠流增加,进一步激活钠钙泵(NCX),进而加重钙超载[3]Mark Anderson进一步证实[4],激活的CaMKII促进线粒体发生泄漏,过多的Ca2+进入线粒体,促进心肌细胞凋亡,CaMKII基因敲除小鼠可阻止钙超载,降低对线粒体的破坏,阻止小鼠心脏细胞凋亡。因此,CaMKII在心肌缺血再灌注损伤中发挥重要作用,也逐渐成为学者研究的热点。

二、 心肌缺血再灌注损伤的中医"病症结合"研究

本团队前期研究充分将西医的认识,融入中医的证治理论,进一步心肌IR损伤不同证型(“气虚血瘀”、“痰瘀互结”)的发生机制, 有利于明确心肌IR损伤的证候本质,并为其治疗提供一种新思路。

《灵枢·百病始生》说:“凝血蕴里而不散,津液涩渗,著而不去而积成矣。”说明了津液滞涩与血瘀相互影响的病变过程。中医古典医籍中没有“心肌缺血再灌注损伤”之名,但近代中医学家认为,气虚、气滞、热毒、寒凝、痰瘀是MF的病因。陈可冀等[5]认为冠心病心梗患者,其病理过程为“心脉痹阻”“心脉不通”,属于“血瘀证”范畴。国医大师邓铁涛教授 [6]认为,“气虚痰瘀”,胶着脉道,可谓是心梗心肌缺血再灌注损伤的始动因素。本团队对心梗心肌缺血再灌注损伤患者的不同中医证行,实施不同的治法,通过大量研究发现,MIRI的中医辩证分型, 其治疗疗效优于单纯西医治疗组,提示了中医“病证结合”理论的重大意义。

我们前期研究发现,通冠胶囊、丹蒌片,均能够改善小鼠心肌缺血再灌注损伤,减少心肌梗死面积。目前,本团队是国家中医重点专科-重症医学全国协作组总牵头单位,在全国中医系统最早开展冠心病介入治疗,最早开展急性心肌梗死抢救绿色通道系统、临床路径与病症结合研究, 本试验室是广州市心肌梗死中医药防治重点实验室。关于益气活血、化痰祛瘀法的研究,我们已经先后获得5项国家自然科学基金课题资助(2008NSFC“通冠胶囊动员骨髓内皮祖细胞修复损伤内皮的作用及机制研究”、2012NSFC“单核巨噬细胞在‘痰瘀互结’致动脉粥样硬化的作用及丹蒌片干预机制研究” 2014NSFC 基于钙超载理论对“痰瘀互结”致心律失常的作用及丹蒌片干预机制研究”、2015NSFCmTOR介导的细胞自噬在“痰瘀互结”致心肌无复流的作用及活血化痰中药干预机制研究”)。

通过以上分析,我们揭示益气活血、痰瘀同治法治疗心肌缺血再灌注损伤的分子机制,为解决心肌缺血再灌注损伤的中医药治疗提供一个新的病证结合的研究方法,与潜在的药物靶点,具有重要的理论与临床指导意义。将中医药传统理论、有效方药与理想的动物模型、先进的检测评价技术方法紧密结合,必将大大推动中医药在改善心肌缺血再灌注损伤的机制研究和临床应用。

  

[参考文献]

[1] Lejay A, Fang F, John R, Van JA, Barr M, Thaveau F, Chakfe N, Geny B, Scholey JW.Ischemia reperfusion injury, ischemic conditioning and diabetes mellitus.J Mol Cell Cardiol. 2015 Dec 21;91:11-22.

[2] Ueyama T, Zipes DP, Lopshire JC, Wu J.Brief endocardial surge of Ca2 transient but monotonic suppression of action potential occurs during acute ischemia in canine ventricular tissue. Heart Rhythm. 2013 Aug;10(8):1201-8.

[3] Morotti S, Edwards AG, McCulloch AD, Bers DM and Grandi1 E. A novel computational model of mouse myocyte electrophysiology to assess the synergy between Na+ loading and CaMKII. J Physiol 2014,592(6):1181–1197.

[4] Joiner ML, Koval OM, Li J, He BJ, Allamargot C, Gao Z, Luczak ED, Hall DD, Fink BD, Chen B, Yang J, Moore SA, Scholz TD, Strack S, Mohler PJ, Sivitz WI, Song LS, Anderson ME.CaMKII determines mitochondrial stress responses in heart.Nature. 2012 Nov 8;491(7423):269-73.

[5]陈可冀,徐浩.活血化瘀方药的合理应用与深人研究.中日友好医院学报, 2005,19(6)323-324

[6] 张敏州. 邓铁涛论治冠心病. 北京:科学出版社,2012:79-87.

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