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阿尔茨海默病的性别差异
作者:邢岩[1] 
单位:中国医科大学航空总医院[1]  
文章号:W116502  
2016/12/16 20:52:54    
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0 引言   2015年美国阿尔茨海默病协会国际会议(TheAlzheimer´s Association International Conference,AAIC)报告其具有高发病率,高死亡率,且带来沉重的经济负担。如果不能找到积极的应对方案,预计这种局面到2050年会更加严峻[1]。   AD的流行病学调查显示男女存在性别差异。患病率调查显示约2/3AD是女性[1]。由于诊断标准更新[2],所选人群等不同发病率的结果不一致,多数支持女性较男性高。

0 引言 365医学网 转载请注明
  2015年美国阿尔茨海默病协会国际会议(TheAlzheimer´s Association International Conference,AAIC)报告其具有高发病率,高死亡率,且带来沉重的经济负担。如果不能找到积极的应对方案,预计这种局面到2050年会更加严峻[1]。 365医学网 转载请注明
  AD的流行病学调查显示男女存在性别差异。患病率调查显示约2/3AD是女性[1]。由于诊断标准更新[2],所选人群等不同发病率的结果不一致,多数支持女性较男性高。 365医学网 转载请注明
除流行病学差异,AD在病因、临床表现、防治方面均有性别差异,需要区别研究。 365医学网 转载请注明
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1 AD性别差异的影响因素 365医学网 转载请注明
1.1 年龄:
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  AD是年龄相关的疾病,2013年AAIC研究报告指出:65岁的美国男性和女性患AD的概率分别约为1/11和1/6。随年龄增长,女性患AD的风险增加较男性更为显著[3]。 365医学网 转载请注明
  对这种现象的解释有的归因于女性寿命更长,认为很多男性在65岁前就因心脑血管病去世了,那些生存下来的人心血管系统更健康,所以AD发生更少。另外的解释认为随年龄增长,大脑生理性萎缩,引起认知功能下降,这种下降存有性别差异。 365医学网 转载请注明
  但是,去除年龄因素后女性患AD风险依然高于男性[4],需要关注年龄外的其他原因。

1.2 性别 365医学网 转载请注明
  众多的研究认为将性别分为生理学意义的性别(sex)和社会学的性别(gender)[5]有利于研究它们对认知的影响。

1.2.1 生理学性别 365医学网 转载请注明
  Sex指性别的生理学特征,例如染色体、激素,这些方面有性别差异。 365医学网 转载请注明
染色体不同影响着AD的性别差异。和男性不同,女性有2个X染色体,携带约1600个基因,包括编码雌激素受体、线粒体功能蛋白、脂肪转运、细胞凋亡、以及对低氧的应激反应的基因[6]。基因在不同器官不同组织表达呈多样性,可能是不太性别AD诸多差异的基础。 365医学网 转载请注明
  现已发现早老性AD致病基因APP、PS-I和PS-2突变。晚发AD的致病基因尚不确定,研究较多的是易感基因APOE,有3种基因型:APOE2,APOE3,APOE4。女性APOE4基因携带者患AD的风险是未携带者的3-4倍,且发病年龄更早。携带2个APOE4基因者较携带一个患AD风险上升15倍[7]。而男性有无携带APOE4基因与患AD风险关联甚小。APOE4基因携带者的女性和男性相比:海马萎缩更明显,记忆成绩更差,Aß沉积和神经纤维缠结更明显[7, 8]。 365医学网 转载请注明
  AD的病因可能和代谢通路的异常有关,如能量代谢[9]、自由基产生等,对通路上主要蛋白编码的基因突变的研究也发现存在性别差异:如Met66增加女性患AD风险,对男性无影响[10]。有的基因仅对男性有影响如rs688、rs17571[11]、 PCK1、SOS2等。NSP65增加男性患AD的风险降低女性AD风险。219K增加女性风险对男性是保护性因素[12]。与上述的研究结果不同,我国汉族人群Met66基因与AD未发现有关联[13]。 365医学网 转载请注明
  激素如雌激素、孕激素和雄激素,是影响AD性别差异的重要因素。雌激素能提高海马树突增长、维持认知功能[14]、增加大脑血供和葡萄糖代谢、提高基底前脑和海马胆碱酯酶的活性、减少Aß蓄积[15]、保护线粒体免受破坏等。 365医学网 转载请注明
  性激素对生殖的调节存有性别差异。孕期的女性大脑分泌四氢孕酮,能促进神经元生长、增加大脑白质体、降低淀粉样蛋白的水平。母乳喂养的女性患AD的风险比没有进行母乳喂养的小,且喂养时间越长,风险就越低。更年期的女性雌激素水平下降,引起女性更多的AD。 男性的激素也会变化,但较缓和,对认知影响不像女性那么显著。病理情况的雌激素下降如双侧卵巢摘除术后的女性,认知全面迅速下降,AD的病理更严重。 365医学网 转载请注明
  随研究深入,下丘脑-垂体-性腺轴和认知的关系逐步被重视,如发现促黄体生成素升高的雌性小鼠空间记忆能力更差[16]。

1.2.2 社会学性别 365医学网 转载请注明
  gender指社会学意义上的性别,涉及个体的精神状态、锻炼程度、受教育程度、生活习惯、手术外伤、易患疾病等多个方面,有些因素和性别有关。 365医学网 转载请注明
  研究发现长期承受压力的中年女性患AD的风险更高;相对于男性,女性更容易罹患抑郁症,AD照料者绝大多数是女性,这些都是女性AD较男性高的因素[17]。 365医学网 转载请注明
  研究表明全身麻醉对两性认知均有影响,但女性较男性更明显和迅速,大脑的萎缩程度更严重[18, 19]。 365医学网 转载请注明
  受教育程度和职业影响AD的发生。 教育程度低和从事对认知要求较低的职业患AD风险大。小时候学习成绩差和老年后认知障碍有关[20]。反之,学习能降低认知障碍的风险[21]。历史原因,目前65岁以上的女性整体相对男性,有较少的受教育机会且从事的职业相对不费脑,可能是女性AD更多的原因之一。随社会进步,这种差异正在缩小甚至逆转。 365医学网 转载请注明
  锻炼能降低AD的风险。研究发现女性的锻炼通常比男性少,这可能是她们易患AD的原因之一。 365医学网 转载请注明
  生活习惯也影响AD的发生。 吸烟是AD的危险因素[22]。因为男性吸烟者更多,对男性认知影响大。但随社会发展,更多女性开始吸烟是值得注意的变化。 365医学网 转载请注明
  肥胖:有研究发现肥胖对认知的不良影响在女性较男性更严重。原因不是发生率的差异(统计学无差异),而是大脑对肥胖的反应性不同,结果是女性认知下降更明显[23]。 365医学网 转载请注明
  疾病影响AD的发生。有些基础疾病存有性别差异,如女性自身免疫性疾病较男性更常见,研究也认为AD病因和神经免疫炎症有关,可能是女性AD更多的部分原因[24]。 365医学网 转载请注明
  年龄和性别相关的因素对认知产生复杂的影响。有研究关注不同因素对认知影响的权重,如认为教育年限的权重较APOE基因高。另一些研究重点关注各个危险因子的共同作用,如雌激素能提高携带APOE基因的小鼠的认知功能;APOE基因携带者更容易肥胖,少动[23, 25];雌激素能阻断Aß的超氧化损害等。 365医学网 转载请注明
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2AD临床表现的性别差异 365医学网 转载请注明
  染色体、激素、社会环境等复杂的作用,导致AD在严重程度、认知损害亚型、对病理的反应性、进展速度等方面均有性别差异。

2.1 严重程度 365医学网 转载请注明
  有的研究发现男性更容易诊断为MCI[26],女性更容易患AD。 原因是男性脑在青少年期快速发展,头部体积及脑容积较女性明显增大[27],且白质增长明显快于女性[28],有更好的脑储备。女性脑体积偏小,脑储备少,更易有认知障碍。

2.2认知损害亚型 365医学网 转载请注明
  研究普遍证实男性视空间能力优于女性,女性语言能力优于男性,一旦AD发生,女性的功能下降明显[29, 30]。针对MCI亚型的研究也发现:女性以记忆源性MCI损害为主,男性以非记忆源性损害为主,前者更容易进展为AD,后者更容易进展为非AD痴呆,如血管性痴呆[26]。 365医学网 转载请注明
  先天的认知优势及认知储备的不同可能是这种亚型差异的原因[31]。功能核磁的研究显示男性大脑幕上半球内的连接显著强于女性,视觉和运动皮层连接更紧密[29],女性顶叶皮层的连接更紧密,两半球间的联系强于男性。

2.3进展速度  365医学网 转载请注明
  对脑体积的研究显示,男性的正常萎缩速度较女性快,但一旦诊断MCI,女性进展为AD的速度较男性明显增快。女性AD的整体病理改变要重于男性,具有类似病理改变时,女性的AD临床诊断率更高,海马萎缩及认知功能下降更快。这些均提示男性更能耐受AD的病理改变[32]。 365医学网 转载请注明
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3不同性别AD的预防治疗 365医学网 转载请注明
3.1预防:
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  药物临床试验的相继失败,对预防的研究更加重视。不同性别预防建议可以不同。如针对女性:提高受教育水平、不吸烟,多进行体育锻炼,注意缓解压力如冥想,尽量避免全麻手术、提倡母乳喂养等。男性建议戒除烟酒、避免长期持续高压力工作等。

3.2治疗: 365医学网 转载请注明
  AD原因未明,目前主要以对症治疗为主。共有5种药得到美国FDA批准。有研究显示女性可能对胆酯酶抑制剂治疗更敏感,治疗效果更好。 365医学网 转载请注明
  免疫治疗: 365医学网 转载请注明
  旨在清除Aß和神经纤维缠结的免疫治疗正在研究中并取得很大进展[33]。 365医学网 转载请注明
  激素治疗: 365医学网 转载请注明
  造成AD性别差异的主要激素研究一直是研究的重点。主要集中在几个方面: 365医学网 转载请注明
  (1)治疗时机 较为公认的结论是在停经后短期内(小于3年)应用。晚期不仅不能改善认知,且增加肺部肿瘤等风险。 365医学网 转载请注明
  (2)药物选择 理想的药物应能模拟体内激素的生理分泌及功能。目前对下属问题尚无统一意见:激素的最佳剂量(小剂量VS大剂量),最佳使用年限(1年VS数年),是否需和孕激素合用,最佳用药途径(静脉VS口服VS鼻吸),间断还是连续给药,合成激素好还是植物激素好,激素和激素受体激动剂哪个更好[34]。有研究发现雄激素的替代治疗对认知有改善[35]。 365医学网 转载请注明
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4 结语 365医学网 转载请注明
  AD是存在性别差异的疾病,病因不明,影响因素众多,各个因素之间有复杂的关联,涉及基因、激素、代谢通路、社会压力、生活习惯等多个方面,需要临床医生(如神经科、妇科等)、基础研究者(基因组学、蛋白组学等)、流行病学家(患病率、发病率、死亡率、文化地域差异)通力合作,美国的女性健康协会是一个有效的范式。  

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作者简介
邢岩
单位:中国医科大学航空总医院
简介:  主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师。中国医科大学航空总医院神经内科主任、神经病学教研室主
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