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桥粒蛋白基因突变与致心律失常性右室心肌病表型相关性分析
作者:洪葵[1] 徐臻炎[1] 朱文根[1] 
单位:南昌大学第二附属医院[1]  
文章号:W116712  
2017-1-4 9:41:16    
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  背景   致心律失常性右室心肌病(ARVC)是一种存在不完全外显的罕见心肌病,目前已经发现13个相关致病基因,编码桥粒蛋白的约占50%,包括盘状球蛋白(JUP),桥粒斑菲素蛋白2(PKP2),桥粒斑蛋白(DSP),桥粒核心糖蛋白2(DSG2)和桥粒糖蛋白2(DSC2)。非桥粒蛋白表达异常及其相关基因突变也可引起ARVC,如跨膜蛋白-43,肌间线蛋白,粗丝联接蛋白,受磷蛋白和阿若定受体(RyR2)。
  背景 365医学网 转载请注明
  致心律失常性右室心肌病(ARVC)是一种存在不完全外显的罕见心肌病,目前已经发现13个相关致病基因,编码桥粒蛋白的约占50%,包括盘状球蛋白(JUP),桥粒斑菲素蛋白2(PKP2),桥粒斑蛋白(DSP),桥粒核心糖蛋白2(DSG2)和桥粒糖蛋白2(DSC2)。非桥粒蛋白表达异常及其相关基因突变也可引起ARVC,如跨膜蛋白-43,肌间线蛋白,粗丝联接蛋白,受磷蛋白和阿若定受体(RyR2)。由于ARVC基因型-表型异质性大,在肯定ARVC疾病诊断和管理方面的进步同时,不可否认仍存在着诊断和治疗的挑战。作为最常见致病因素的桥粒蛋白基因,其突变与一系列临床表现相关,如T波倒置、Epsilon波、发病提前等,但这些临床表型与突变之间的具体关系尚不明确。而且由于样本量较小,先前关于桥粒与非桥粒蛋白基因突变所致ARVC患者的临床研究数据显示出较大的差异性和局限性。因此,本文通过meta分析手段探讨上述三种常见临床表现与桥粒蛋白基因突变之间的关联性。 365医学网 转载请注明
  主要结果 365医学网 转载请注明
  一部分研究发现ARVC患者中,由桥粒蛋白基因突变引起的,一般起病年龄较小。而Cox等则认为,此突变不会引起发病时间提前。有报道在PKP2基因中,存在无义突变位点的患者比存在错义突变位点的发病时间延迟。我们的meta分析合并结果显示,两者(桥粒vs非桥粒)平均发病年龄差异性明显(32.7 ± 15.2岁 VS 43.2 ± 13.3岁,P = 0.001),说明桥粒蛋白基因突变相关的ARVC,发病有年轻化趋势。 365医学网 转载请注明
  在对ARVC患者的流行病学调查中,男性占较大的比例,并且男性是ICD治疗指征的独立预测因素。Kato等发现,男性患者中非桥粒蛋白基因突变致病的较为多见,但相反的结果出现在其他研究中。总体上看,合并数据提示在男性患者中,桥粒和非桥粒蛋白基因突变所致ARVC基本无差别(68.3% VS 68.9%; P = 0.60)。 365医学网 转载请注明
  普通和平均信号心电图分析结果提示,桥粒蛋白基因突变引起的ARVC患者心肌细胞去极化和复极化异常,其中T波倒置是最常见的心电图表现。V1-3导联上倒置T波被认为是此突变携带者最敏感和特异性的标志之一。我们的合并结果提示,二者(桥粒 VS 非桥粒)的T波倒置发生率存在显著差异(78.5% VS 51.6%; P=0.0002)。 365医学网 转载请注明
  根据Te Riele的研究,1/3 ARVC先证者的一级亲属可能发展成为ARVC,尤其是其兄弟姐妹。因此,TFC将这一发现增加到2010年修订版本中,完善了诊断标准中家族史的相关内容。然而,家族史与桥粒蛋白基因突变的相关性仍旧存在着争议。我们的合并数据显示,与非桥粒蛋白基因突变患者相比,桥粒蛋白基因突变患者有家族遗传史的可能性更大(39.5% VS 27.1%; P = 0.03)。 365医学网 转载请注明
  对ARVC患者的治疗措施和预后进行描述性分析揭示,植入心律转复除颤器ICD的突变携带者数据存在争议,因为ICD植入者通常是桥粒蛋白基因突变的患者而非携带者。另外,一些文章已经报道了ARVC患者中几种桥粒蛋白基因型与表型之间的关联性,例如van Tintelen等的研究中,PKP2基因突变与终点事件(持续性室性心动过速,室颤,ICD植入,成功复律,SCD)高发生率无关;DSP 基因突变携带者则被认为更有可能发生心力衰竭、左心室受累和SCD,而DSG2突变携带者正好相反。 365医学网 转载请注明
  讨论 365医学网 转载请注明
  ARVC患者基因型-表型关联性的研究加深了人们对其分子机制的理解,并提高了遗传咨询价值。然而,我们对ARVC的遗传基质、发病机理和临床诊断(尤其是对无症状基因突变携带者)仍知之甚少。由于小样本量和高异质性,以往涉及ARVC患者基因型-表型关系的研究存在着较大局限性。因此,基因型的临床意义是不明确的,基因分析在临床上的价值仍有待验证。我们的meta分析首次通过扩大样本量,来探究桥粒蛋白基因突变与其相关临床表现之间的具体关系。 365医学网 转载请注明
  临床上,性别对ARVC患病率的影响还无法确定。不过我们的结果提示,在男性ARVC患者中,由桥粒和非桥粒蛋白基因突变致病无明显差异性,这与大多数研究一致。另外,桥粒蛋白基因突变引起的ARVC患者发病有年轻化趋势,并且在某些年轻先证者中,一旦发病,其症状通常更严重,其中PKP2基因突变患者症状出现更早。以往许多研究表明,桥粒蛋白基因上的一处或多处突变均与ARVC患者提前出现相关症状和室性心律失常有关。此基因上多处突变(复合杂合子,双基因或多基因,纯合子)在16%的突变携带者中被发现,且其与较小的发病年龄和心律失常关系更为密切。因此,《2015年ESC室性心律失常和心脏猝死的预防管理指南》中,将桥粒蛋白基因上一处或多处突变列为ARVC的独立危险因素。 365医学网 转载请注明
  根据TFC标准,桥粒蛋白基因突变相关的ARVC患者,V1-3导联中T波倒置发生率更高,且家族遗传史更为多见(尤其是PKP2基因突变携带者)。这一突变致病的患者发生心律失常的概率往往超过其心室功能障碍程度,因此2010年TFC的ARVC诊断标准修订版把V1-3导联上的倒置T波归为复极障碍的重要指标。另外,研究发现桥粒蛋白在细胞间连接和维持细胞完整性中发挥着重要作用。已有报道,缝隙连接蛋白-43在某些桥粒蛋白基因(PKP2和JUP)突变患者中表达减少,最终可导致心律失常。T波倒置程度可以帮助评估右室心肌瘢痕数量并预测其相关心律失常风险。因此,桥粒蛋白基因突变可能引起心肌细胞复极异常,在12导联体表心电图中表现为T波倒置。 365医学网 转载请注明
  然而,心脏运动障碍和结构改变情况、Epsilon波和左束支传导阻滞型室性心动过速被认为与桥粒蛋白基因突变无关。可能是因为携带有桥粒蛋白突变基因的ARVC患者更容易发生恶性心律失常后致死,或者是上述三种临床表现在非桥粒蛋白表达异常患者中(如缝隙连接蛋白-43,受磷蛋白)更为严重。 365医学网 转载请注明
  随着二代测序技术出现,发现了大量突变的候选基因,这用一代测序(Sanger法)是无法实现的,并且能使我们更好地了解ARVC的遗传基础。尽管指南和专家共识已经指出,全面和有针对性的基因检测加上TFC诊断标准,可以帮助发现ARVC患者。但由于低检出率、尚不明确的临床作用以及高噪声背景,使得用基因检测技术协助诊断ARVC仍然面临着挑战。 365医学网 转载请注明
  在ARVC基因型-表型研究中,尽管不同桥粒基因突变(如PKP2,DSC,DSG,JUP等)呈现不一致的ARVC表型,但本meta分析合并结果发现,编码桥粒蛋白的基因与非桥粒基因存在明显的表型区别(部分表型),临床上诊疗ARVC时仍可以将桥粒蛋白基因作为一大类基因进行评估。发病年轻化、V1-3导联T波倒置高发以及家族遗传史更为多见,为桥粒蛋白基因突变致病的ARVC患者具有不同临床表现、诊断、治疗手段以及预后提供了理论依据。 365医学网 转载请注明
  结论: 365医学网 转载请注明
  与非桥粒蛋白基因突变所致的ARVC患者相比,发病年龄更小、V1-3导联T波倒置高发并且家族遗传史更为多见是桥粒蛋白基因突变所致ARVC患者常见特征。 365医学网 转载请注明
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作者简介
洪葵
单位:南昌大学第二附属医院
简介:  留日医学博士,留美博士后/助理教授。现任南昌大学二级教授,主任医师,硕士生/博士生/博士后导师,
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