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抑郁、焦虑状态与血栓形成:研究现状与思考
作者:刘玥[1] 陈可冀[1] 
单位:中国中医科学院西苑医院[1]  
文章号:W116788  
2017/1/10 10:15:46    
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心脏病患者由于心理应激及存在较重的心理负担常伴发焦虑、紧张及抑郁等精神心理问题,而后者反过来又会增加患者心血管事件的发病率和病死率。大量临床研究表明,精神心理异常(如抑郁、焦虑状态)与冠心病的高发病率与病死率密切相关[1,2,3]。因此2014年美国心脏病学学会在Circulation上发布的科学声明中将抑郁状态纳入导致急性冠状动脉综合征(ACS)患者不良预后的独立危险因素之一[4,5]。

心脏病患者由于心理应激及存在较重的心理负担常伴发焦虑、紧张及抑郁等精神心理问题,而后者反过来又会增加患者心血管事件的发病率和病死率。大量临床研究表明,精神心理异常(如抑郁、焦虑状态)与冠心病的高发病率与病死率密切相关[1,2,3]。因此2014年美国心脏病学学会在Circulation上发布的科学声明中将抑郁状态纳入导致急性冠状动脉综合征(ACS)患者不良预后的独立危险因素之一[4,5]

临床研究发现,中国住院冠心病患者中大约有50%并发不同程度的焦虑和/或抑郁状态,其中女性和老年患者是高发人群[6]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为冠心病的主要治疗手段之一,据统计,中国目前每年完成的PCI例数约50万,且逐年递增,其数量已成为仅次于美国,居全球第二;但PCI术后患者常常并发焦虑、抑郁等精神心理异常,二者互相影响,已严重影响了冠心病患者PCI术后的预后[7]

前期学者已经发现一些与精神心理异常相关基因(如血清素、大麻素受体-1及糖皮质激素受体等)的多态性可能在心血管疾病的发展过程中扮演重要角色[8],但具体机制尚不明确。众所周知,动脉粥样硬化斑块进展继发血栓形成、破裂是导致冠心病患者发生急性心血管事件的重要病理机制,探寻抑郁、焦虑状态与血栓形成的相关性及其病理生理机制成为目前研究热点之一。

一、研究现状

20151224日在线发表于Eur Heart J上的一篇题为"BDNF Val66Met基因多态性:抑郁状态导致血栓形成的一座可能桥梁"("BDNF Val66Met Polymorphism: A Potential Bridge Between Depression and Thrombosis")的研究论文[9]首次对抑郁状态导致血栓形成的分子机制进行了相关研究。既往研究发现,脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factorBDNF)基因上第196位核苷酸出现的单核苷酸多态性(SNP)可使第66位密码子编码的缬氨酸(Val)转变为蛋氨酸(Met),进而对BDNF的分泌效率产生影响,并与人群抑郁状态的形成密切相关[10]

同时研究发现BDNF Val66MetSNP被认为是心血管疾病发生的一种重要的遗传危险因素[11]。该研究通过建立携带BDNF Val66Met等位基因的、具有人类精神异常相关症状的小鼠模型,在体观察这种异常基因SNP对其血栓形成的影响。结果发现,BDNFMet/Met基因小鼠具有临床抑郁样表型,同时发现其血液呈高凝及血小板高度活化状态;对BDNFMet/Met基因小鼠及野生型小鼠(WT)的主动脉进行蛋白质组学对比分析结果表明,两者主动脉的差异蛋白质主要涉及血栓、炎症通路的相关因子,且发现若将BDNFMet等位基因转染至WT细胞可诱发其促炎/促栓表型的出现。

应用去乙酰化酶-1(Sirtuin 1SIRT1)激动剂白藜芦醇或CAY10591干预后能够明显激活SIRT1的表达,对BDNFMet/Met小鼠及由其转染的WT细胞的血栓形成及血小板活化的相关指标具有较好的调控效应。相反,若抑制SIRT1的激活可诱导WT鼠或细胞的促炎/促栓表型的出现。该研究还通过临床观察发现,BDNF Met纯合子与急性心肌梗死发生风险的升高密切相关。综上可知,该研究发现具有焦虑/抑郁表征的BDNFMet/Met基因小鼠出现血小板活化、致血栓形成通路及血管相关蛋白表达的异常变化的特征,此外,临床研究数据表明BDNF Val66Met基因多态性(rs6265)对急性心肌梗死相关的血栓形成具有重要影响(1[12])

                  图1

  BDNF Val66Met单核苷酸多态性在血栓形成中的可能机制示意图[12]

二、思考

精神心理异常合并心血管疾病属于"双心医学"的研究范畴,即关注于心理障碍与心血管疾病之间的互相影响和转归。该研究分别从基础与临床两个方面较清晰显示了抑郁、焦虑相关基因BDNF Val66Met多态性在升高ACS发生的风险及实验性血栓形成方面扮演了重要角色,从遗传基因层面初步为精神心理异常导致血栓形成及急性心血管事件的发生提供了较直接的研究证据,可能也为新药的开发提供了一个潜在的分子靶点。

值得特别关注的是,随着冠状动脉介入技术的高速发展,我国PCI人群逐年增多,面对诸多冠心病患者,我们多关注于其发生急性心血管事件时的抢救与治疗,而较少关注其发病前的预防及治疗后的康复,特别是患者对支架本身及治疗预后可能存在诸多疑问,导致PCI术后大量患者出现焦虑抑郁状态,严重影响预后及生存质量的提高。

基于中国人群的临床研究显示,非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)患者PCI术后更容易出现焦虑与抑郁状态,其较多表现为A型及D型人格(type A/D personality),该研究还通过PCI术后5年期的随访发现D型人格(焦虑及抑郁水平较高)PCI术后患者远期发生主要不良心血管事件(MACEs)的独立危险因素[13]。对冠状动脉旁路移植术(CABG)后患者的研究也得出较为相似的结论[14]

随着合并抑郁状态的心血管疾病患者的不断增多,临床抗抑郁药物在冠心病患者中的大量使用,这势必涉及药物联用的心血管安全性问题。理论上认为,抑郁状态既然可促进血栓的形成,那么抗抑郁治疗某种程度上就应该对血栓形成有抑制作用,但事实却并非如此。

已有大量研究发现,临床常用的抗抑郁药——选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)如氟西汀、帕罗西汀及舍曲林等与静脉血栓形成及静脉血栓导致的血栓栓塞事件的发生密切相关[15,16,17],实验研究也发现该类抗抑郁药物体外即能促进血小板的聚集、黏附现象的发生。临床实践中发现抗抑郁药物与他汀类药物长期联用的安全性问题近年来也不断显现,由于这两类药物都是通过细胞色素P450(CYP450)系统代谢,联合用药导致的药物相互作用风险随之增加,已有临床报道指出SSRIs类抗抑郁药与辛伐他汀联用导致肌病及横纹肌溶解的发生[18]

因此,精神心理异常与血栓的关系不能简单用一元论解释,其可能是多途径、多机制的复杂联系。适当的有氧运动及行为心理综合干预在合并精神心理异常的冠心病患者的治疗中也扮演了重要角色,临床实践中已证实其对缓解焦虑、抑郁状态有良好效果,且可有效避免因多种药物联用而带来的不良后果。

心脏康复的理念从既往只强调运动疗法,转变为心血管综合二级预防策略,主要包括对影响患者预后的药物、社会心理、活动、控烟及营养等因素的综合干预。重视对心血管疾病患者的精神心理状态筛查,早期发现、早期干预对于改善心血管疾病患者的预后逐步达到"身心同治"非常重要,也是心脏康复需要研究的重要内容之一。

 
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刘玥
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