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动脉粥样硬化易损斑块与斑块内血管新生的关系探讨
作者:许敏华[1] 贾钰华[1] 
单位:南方医科大学南方医院[1]  
文章号:W116815  
2017/1/11 15:49:40    
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  不稳定性斑块和急性心血管事件的发生关系密切,斑块内血管新生是衡量斑块稳定性的新指标,因此动脉粥样硬化易损斑块和斑块内血管新生一直是防治动脉粥样硬化研究的两大热点。 1 易损斑块(vulnerable plaque)     近年来大量研究表明[1]:动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)病变的形成是动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应。

  不稳定性斑块和急性心血管事件的发生关系密切,斑块内血管新生是衡量斑块稳定性的新指标,因此动脉粥样硬化易损斑块和斑块内血管新生一直是防治动脉粥样硬化研究的两大热点。365医学网 转载请注明
1 易损斑块(vulnerable plaque)365医学网 转载请注明
    近年来大量研究表明[1]:动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)病变的形成是动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应。在长期血脂异常等危险因素作用下,LDL-C进入内膜氧化修饰成ox LDL-C造成内膜损伤;单核细胞在黏附因子作用下,在内皮细胞上聚集从而移入内皮成为巨噬细胞吞噬ox LDL-C转变为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变脂质条纹。巨噬细胞经过氧化作用合成分泌多种细胞因子促进斑块的形成和炎症反应,再加上T淋巴细胞介导的免疫反应产生强烈致动脉粥样硬化的同时平滑肌细胞移至内膜吞噬脂质形成泡沫细胞因子,细胞以提供泡沫细胞的来源。由此脂质条纹逐渐演变为纤维脂肪病变及纤维斑块到粥样斑块到斑块。进一步发展出现纤维帽变薄,脂核变大,以及易损斑块的肩部有明显升高的MMP-9破坏纤维膜,因此斑块在血流剪切力的作用下容易造成破裂[2],导致血栓形成,是引发急性冠状动脉综合征(ACS)的主要因素。 365医学网 转载请注明
    易损斑块与稳定斑块相比具有一定以下特征[3]:① 相对稳定斑块具有较大的体积; 薄的纤维帽,平滑肌和肌原纤维较少; 脂核大(大于斑块体积的40%);④ 多炎性细胞浸润;⑤ 血管外向性重构;⑥ 斑块内新生血管增加。目前发现怀疑为易损斑块的组织学亚型有3种[3]:① 薄帽纤维粥样硬化;②富含糖蛋白基质或炎症导致内皮受侵蚀和血栓形成;③ 钙化结节斑块。365医学网 转载请注明
2 斑块内血管新生与AS的关系365医学网 转载请注明
  在正常的血管,只有在血管的外膜与中膜的外层可见有滋养血管网(vasa vasorum),但是在动脉粥样硬化损伤的血管壁上,网管变得更加的丰富,并且延伸到AS斑块内。365医学网 转载请注明
    研究表明[4],缺血、缺氧以及炎症反应是引起动脉粥样硬化斑块内血管新生的主要原因。正常情况下血管新生过程受到激活因子和抑制因子的双重调控而,处于动态平衡状态,一旦平衡被打破就会激活血管新生(angiogenesis)的激活因子,抑制因子的作用退化,血管系统通过芽生方式促进斑块内血管新生的发生。365医学网 转载请注明
    第一次从治疗角度证明斑块内新生血管是动脉粥样硬化发生发展的关键因素的是Moulton等的研究[5],他们应用血管生成抑制剂endostatin和夫马菌素类似物TNP-470作用在动脉粥样硬化动物模型(载脂蛋白E基因敲除小鼠),经过16周治疗后,治疗组跟对照组相比,其斑块面积均显著缩小,两者对斑块增生的抑制率分别高达85%和70%,差异有统计学意义。2001年Celletti等人的研究[6]也进一步证实了血管新生在动脉粥样硬化斑块形成和发展中的作用,他们在胆固醇兔模型上证实VEGF165能增加兔胸主动脉粥样硬化的发生率和程度。365医学网 转载请注明
     斑块内血管新生是促进稳定斑块向不稳定斑块发展的重要机制,它的临床重要性在于它与斑块内出血、斑块破裂和不稳定型心绞痛高度相关。但是,斑块内血管新生在动脉粥样硬化发生发展中的作用机制仍未彻底阐明,寻求更佳的防治方法仍是现在研究的重点。365医学网 转载请注明
3 不稳定斑块的干预治疗进展365医学网 转载请注明
  3.1 易损斑块的药理学治疗365医学网 转载请注明
    在ACS的预防治疗中,调脂药如他汀类药物和烟酸及抗血小板和抗凝药可以减少急性冠脉事件的发生以发挥重要作用。他汀类药物和烟酸能稳定斑块以阻止斑块破裂,而且能减慢动脉粥样硬化的进展速度。365医学网 转载请注明
    他汀类药物具有调脂、抗炎、抗血小板活化等多效性,能增加斑块稳定性,抑制AS斑块内血管新生。Wilson等在猪AS模型上证实[7],辛伐他丁可减少猪冠状动脉的斑块的新生血管密度,改善斑块内的缺氧状态,并可减少HIF-1α、VEGF表达,减少MMP-2、MMP-9的分泌,使斑块趋于稳定。Koutouzis等通过观察人的颈动脉内膜切除标本发现[8],他汀类药物能抑制AS斑块内血管新生,并使斑块形态趋于稳定,均独立于其调脂作用。365医学网 转载请注明
    除此之外,GPⅡb/Ⅲa拮抗剂和肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、钙离子拮抗剂、血管内皮生长抑制剂等药物也可能在斑块的稳定化治疗中起有益作用。365医学网 转载请注明
  3.2 对不稳定斑块的中医药干预365医学网 转载请注明
    目前对AS病因的看法较一致于是损伤、炎症、免疫功能障碍三者相结合作用的结果。中医对AS进行辨证论治,发挥中医药全面调节机体机能和多途径、多环节、多靶点干预的优势,通过调血脂,抗氧化,保护内皮细胞功能,抗血小板黏附聚集,抗血栓及抗血管中膜平滑肌细胞增殖等,全面干预AS的发生、发展。365医学网 转载请注明
  3.2.1活血化瘀治疗365医学网 转载请注明
    现代中医学认为:动脉粥样硬化的主要病因是“瘀血”,其中有夹杂“痰浊”、“气虚”、“精亏”、“邪毒”等多种致病因素,中医药治疗动脉粥样硬化多采用以活血化瘀为主的方法。365医学网 转载请注明
  仝允军,于首元等人[9]用彩色多普勒超声技术测定颈动脉内膜-中层厚度和斑块大小的方法,监测观察和评价复方丹参滴丸对动脉粥样硬化斑块的影响,结果显示,治疗组和对照组的患者颈动脉增厚与斑块均有消退,血脂LDL-C均有明显降低,但以治疗组更为明显(P<0.05),同时治疗组HDL-C升高、TG降低、心脑血管时间发生和再住院次数的降低均较对照组有统计意义。以此证明,复方丹参滴丸和辛伐他丁合用可消退动脉粥样硬化和斑块形成,同时有效调控血脂,降低心脑血管事件的发生。因此活血化瘀药对治疗动脉粥样硬化,稳定斑块还是有很好的治疗作用的。365医学网 转载请注明
  3.2.2调脂治疗365医学网 转载请注明
    动脉粥样硬化发展是一个复杂过程,其中心环节是低密度脂蛋白胆固醇沉积在血管壁,随之氧化修饰,炎症细胞聚集、侵入和激活。胆固醇升高是AS的主要原因,可以认为,没有胆固醇在血管的沉积,就没有AS。调脂治疗是AS防治方法中最重要和最根本的措施之一。365医学网 转载请注明
    ASCOT-LLA试验入选CHD高危的高血压患者,胆固醇水平处于正常或轻度升高范围,随访3.3年结果显示对高血压患者,在降压的基础上联合阿托伐他汀降脂治疗,可进一步降低心血管事件的发生率。临床试验和影像资料研究显示贝特类阻止AS进展,减少心血管事件发生率和死亡率。烟酸作为目前药物中升高HDL最强的调脂药,调脂作用广泛。烟酸对AS疾病预后的效果有待于大规模临床试验的检验。[10]在中医药治疗方面,刘发益等[11]的在家兔动脉粥样硬化模型中研究补阳还五汤对治疗动脉粥样硬化的作用,结果显示补阳还五汤可以降低家兔模型血中胆固醇,甘油三酯水平,起到一定的调脂治疗作用,对斑块有显著的消退作用。365医学网 转载请注明
  3.2.3斑块内血管新生中西医治疗365医学网 转载请注明
    现代医学对AS斑块内血管新生的干预研究中,已被证实的他汀类药物和内皮抑素抑制AS斑块内血管新生的作用。李天奇发现[12],辛伐他汀通过调脂、降低VEGF和基质金属蛋白酶-3等机制能够抑制家兔股动脉斑块内的新生血管。Bot等发现[13],阿托伐他汀能够抑制载脂蛋白E基因敲除小鼠颈总动脉处斑块内的新生血管,这一作用独立于其调脂作用。Mao[14]等用重组人血管内皮抑素(rES)干预球囊损伤高脂饲喂的家兔,证实rES可有效抑制AS斑块内新生微血管的形成,减少斑块的面积,延缓AS的进展。365医学网 转载请注明
    中医药对AS斑块内血管新生的干预研究主要通过活血化瘀和痰瘀同治两方面进行。张璐[15]等发现由川芎总酚和赤芍总苷组成发热活血化瘀制剂芎芍胶囊能够抑制斑块内血管新生,其机制可能与抑制VEGF在斑块中的表达有关。刘建勋等研究[16]发现由人参、丹参、黄连、川芎等组成的痰瘀同治方可稳定大鼠颈总动脉的易损斑块,体外研究还发现该方能够抑制血管内皮细胞NF-κB通路,减少炎症反应。但是痰瘀同治方对斑块内血管新生的治疗作用还有待研究。365医学网 转载请注明
4 展望  365医学网 转载请注明
    动脉粥样硬化斑块破裂是导致冠心病死亡的主要原因,近年研究发现AS斑块内的病理性新生血管能诱发斑块破裂,与斑块的不稳定性密切相关,抑制斑块内血管新生以稳定斑块成为防治AS的热点。现代医学重在探索血管新生具体的发病机制以及新生血管与斑块的不稳定性的相关性,而中医药侧重于治疗效果的观察,存在样本量少,疗效判定标准不一;缺乏大样本、前瞻性、规范化的科学研究;药物剂量、针刺穴位无法统一等问题,临床报告难以作为循证医学证据。365医学网 转载请注明
  尽管如此,中医药治疗在治疗AS斑块内血管新生还是表现出多靶点干预等独特的优势。如果中医药抗板块内新生血管的基础理论、药物筛选、临床前药理、临床应用等方面开展更多更深入的研究,采用中医辨证和西医辨病相结合的诊断方法,提高临床辨证准确性,建立统一分型标准,进行大样本,前瞻性的RCT研究,加大力度研究中药复方和针灸刺穴的作用机制,相信其应用前景将更加开阔。

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许敏华
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