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心血管药物基因多态性与个体化治疗
作者:谢萍[1] 朱海[1] 
单位:甘肃省人民医院[1]  
文章号:W117990  
2017-3-1 21:48:52    
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  基因多态性是指在一个生物群体中,同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型(genotype)或等位基因(allele),亦称遗传多态性(genetic polymorphism)或基因多态性。生物群体基因多态性现象十分普遍,其中,人类基因的结构、表达和功能,研究比较深入。人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同,也来源于单拷贝序列的变异,以及双等位基因的转换或替换。
  基因多态性是指在一个生物群体中,同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型(genotype)或等位基因(allele),亦称遗传多态性(genetic polymorphism)或基因多态性。生物群体基因多态性现象十分普遍,其中,人类基因的结构、表达和功能,研究比较深入。人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同,也来源于单拷贝序列的变异,以及双等位基因的转换或替换。 365医学网 转载请注明
  从临床药理学、药物基因组学和分子生物学分析,药物遗传多态性表现为药物代谢酶、药物转运蛋白以及药物作用靶位的多态性。这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异[1]。而多年以来,传统给药模式主要依据对当地主要种群为实验对象所得出的数据,辅以接诊医生的临床经验,来确定单个患者的用药剂量。但由于个体差异及环境因素,用药剂量并不都适合于每个患者,导致治疗效果下降,药物副反应增加,甚至出现不良反应。例如,对于不同基因型的CYP2C19酶患者,口服40mg奥美拉唑后血药浓度变化相差近9倍。而不良代谢型患者采用无差别药物剂量与给药周期,会累积药物毒性。也即是,血药浓度超过人体最大承受浓度。随着人们对基因组认识的不断深入,越来越多的现代医学家和现代临床药学家认识到,患者的遗传因素是影响药物代谢、吸收及排泄的重要因素,目前,已经检测出数十种酶在不同的个体中活性不甚相同,根据不同的活性给予相应的药物剂量是目前临床医生需要攻克的难题。下面就目前心血管药物基因组学的研究进展进行详细描述。 365医学网 转载请注明
一、氯吡格雷个体化用药指导-CYP2C19基因多态性检测 365医学网 转载请注明
  血小板聚集是冠状动脉综合征、心肌梗死、心肌缺血等疾病的重要病因,抗血小板治疗是预防这类疾病的主要方法。氯吡格雷(Clopidogrel),为口服抗血 小板药物 ,目前已经广泛应用于急性冠状动脉综合征(ACS)和PCI术后治疗,可以有效预防ACS患者的缺血时间的发生。该药品经体内P450酶生物转化后可与血小板表面ADP受体P2Y12发生不可逆的结合,从而抑制ADP诱导的血小板的聚集,达到抗凝血的功效。 365医学网 转载请注明
  高达1/3的病人对所接受的抗血小板治疗药物不响应或响应不足,这些对所接受的抗血小板治疗药物不响应或响应不足的病人发生心血管事件的风险明显升高,造成这个结果的影响因素是多方面的:病人原有的其它健康问题 (如糖尿病,肥胖等)、受其它合并使用的药物的影响 (如质子泵 PPIs)、没有按时服药等等,而细胞色素P450基因(CYP2C19)则是影响氯吡咯雷用量个体差异最主要的遗传因素,2009年[2]哈弗药学院的一篇研究成果,发表在新英格兰杂志上,样本量1477,检测基因CYP2C19, CYP2C9,CYP2B6, CYP3A5, CYP3A4, and CYP1A2,最后发现只有CYP2C19基因多态性与波立维药效密切相关;2009年法国的一项研究[3]纳入了2208个心肌梗死患者,发现那些携带CYP2C19基因突变(*2、*3、*4、*5)的患者比非携带者有更高的心血管不良事件发生的风险。这种风险在做冠脉支架术的病人中更为显著。此外,另有研究[4]显示,携带一个以上CYP2C19*2 等位基因的患者与不良临床预后有相关性,更容易出现氯吡格雷抵抗,Spokoyny等[5]通过研究后发现,慢代谢和中间代谢心脑血管疾病患者在服用氯吡格雷时有复发心脑血管事件的风险。 365医学网 转载请注明
  氯吡格雷临床用药指导:1.CYP2C19基因型野生型(*1/*1),按正常心血管疾病治疗指南使用。2. CYP2C19基因杂合突变型(*1/*2 ,*1/*3),重症患者或出血风险较低者,考虑加倍剂量,可考虑使用双倍负荷剂量(600mg)和双倍维持剂量(150mg/d) ,并在出院小结中加入警示。3.对于CYP2C19基因双突变(*2/*2,*2/*3,*3/*3)病人,建议调整治疗方案:改用其它抗血小板药物治疗,例如替格瑞洛、西洛他唑、噻氯匹定等;PCI效果不佳者,可考虑改做搭桥手术,并服用其它抗血小板药物;在必要情况下可使用双倍或三倍剂量,维持一周至一月病人症状缓解后改为正常剂量,监测血小板功能,此时病人治疗的获益大于出血风险。 365医学网 转载请注明
二、华法林个体化用药指导-CYP2C9基因及VKORC1基因多态性检测 365医学网 转载请注明
  华法林(warfarin)是香豆素类口服抗凝药,多用于人工瓣膜置换、静脉血栓形成(肺栓塞)、房颤等的口服抗凝治疗,是目前临床上应用最广泛的口服抗凝药物之一,用于预防和治疗深静脉血栓、肺栓塞、心脏瓣膜置换术及房颤导致的血栓形成。但临床疗效和不良反应个体差异很大,剂量很难掌握,尤其是在使用华法林抗凝治疗初期,极易导致严重的出血并发症;据估计,服用华法林的患者中,每年有15.2%的人发生出血副作用,其中致命性的大出血占3.5%,不同个体间华法林稳定剂量的差异可达20倍以上。使用华法林的稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。与欧洲人相比,中国人对华法林的抗凝作用更为敏感,所需的稳定剂量比欧洲人要低40%-50%,而不同个体间稳定剂量的差异可达20倍以上。维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位I基因(VKORC1)的基因多态性和细胞色素P450基因(CYP2C9)是影响华法林用量个体差异最主要的两个遗传因素[6]。CYP2C9基因存在野生型CYP2C9*1和突变型CYP2C9*2~CYP2C9*13[7],其中与华法林代谢最密切的突变型为CYP2C9*2和CYP2C9*3,这2个位点的突变导致CYP2C9活性降低。华法林通过特异性抑制VKORC1,阻断凝血因子的活化而发挥抗凝作用。VKORC1在其启动子区存在-1639G>A位点多态性。Yang等[8]研究发现携带VKORC1-1639G等位基因患者华法林日均剂量增加61%。FDA2010年在华法林说明书中增加起始剂量选择表,来指导各基因型的服用剂量。 365医学网 转载请注明
三、他汀类药物(降脂药):SLCO1B1, ApoE基因分型检测对心血管的意义 365医学网 转载请注明
  药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少,药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶,阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径,使细胞内胆固醇合成减少。ApoE是高脂蛋白血症及动脉粥样硬化的易感基因。有6种多态性,其中ApoE3/3、ApoE2/4为野生型,占人类的78%,这类基因型属于常见基因;ApoE´2占人类的7%,这类基因型的个体不易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞等疾病,易患黄斑变性,其血脂表现为:甘油三脂高、LDH-C低、HDL不确定,ApoE4这类基因型的个体易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞、视网膜色素变性等疾病,其血脂表现为:甘油三脂不高、LDH-C高、HDL低。他汀类药物度ApoE4的疗效往往不佳,而对ApoE2携带者的降脂作用最强。有研究显示,他汀类药物对E2/ E2基因,降低LDL-C比E4/ E4基因型低30%;与E3/ E3基因型相比,E4携带者发生CVD的风险增加40%,E2携带者CVD风险下降20%;与E3/ E3基因型相比, E3/ E4基因型发生老年痴呆(AD)的风险增加3.2倍, E4/ E4基因型发生AD的风险增加14.9倍;基因型为ApoE3/E3的高血脂症患者在服用氟伐他汀治疗后TC(总胆固醇)、LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)分别降低20.4%和28.7%;而ApoE3/E4及ApoE4/E4患者TC、LDL-C分别降低15.4%和22.7%[9]。有机阴离子转运多肽(organic anion-transporting polypeptides,OATPs)是重要的膜转运蛋白家族,主要功能是对多种内源性和外源性物质进行跨膜转运,OATP1B1是其中一种重要的肝特异性转运体,由SLCO1B1基因编码。SLCO1B1基因存在许多SNP位点,其中388A>G(Asn>Asp)和521T>C(Val>Ala)能够对蛋白功能产生较大的影响。2016年2月27日,荆志成教授发表了题为“瑞舒伐他汀的强效作用与他汀用药前基因多态性检测的必要性”的演讲。演讲中荆志成教授介绍了瑞舒伐他汀(可定®)的强效安全作用,同时详细介绍了在他汀服药人群中,SLCO1B1&ApoE基因多态性检测的临床意义与检测方法。 365医学网 转载请注明
四、硝酸甘油的个体化应用及合理饮酒提示-ALDH2基因多态性检测 365医学网 转载请注明
  ALDH2 是人体催化硝酸甘油生物转化的主要途径,该酶同时具有脱氢酶和酯酶的催化活性,其酯酶活性可以通过将硝酸甘油脱硝产生NO,进而引起血管扩张。ALDH2 位于线粒体内,其基因位于第12 号染色体的12q24.2 位置,全长43,438bp,共有13 个外显子,编码由517 个氨基酸残基组成的多肽,由于遗传,在人群中该酶基因型出现3 种情况,具有正常催化活性纯合子型:ALDH2 *1/*1;催化活性下降的杂合子型:ALDH2*2/*1;催化活性失去的纯合子型:ALDH2 *2/*2。近几年研究显示ALDH2能够改善心力衰竭的预后[10]、保护心肌缺血再灌注损伤,基因突变后造成酶活性下降,增加冠心病(CAD)和心肌梗死(MI)的风险(CAD:OR=1.28, 95% CI: 1.10~1.48,P=0.001; MI:OR=1.58, 95% CI: 1.15~2.19,P=0.005)。此外,,突变型基因ALDH2 *2 的存在能导致ALDH2 活力的严重缺失,易使乙醛在体内的大量蓄积,最终造成对人体的损害。因此,突变型基因ALDH2 携带者应限制饮酒和慎重使用无水乙醇注射液。 365医学网 转载请注明
  心血管系统疾病是严重威胁人类健康和导致死亡的重要原因。目前临床上常规使用的抗凝药、抗血小板药、降脂药、血管扩张药等普遍存在个体差异。随着药物基因组学研究的深入,开展与药物疗效相关的基因多态性检测,可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供遗传证据,能极大地提高心血管药物使用的安全有效性。 365医学网 转载请注明
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参考文献 365医学网 转载请注明
[1] 许 力,王升启. 药物基因组学的发展及其在个体化用药中的应用[ J ]. 国外医学药物分册, 2006, 33 (6) : 441 - 365医学网 转载请注明
[2] Mega J L, Close S L, Wiviott S D, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 354-62. 365医学网 转载请注明
[3] Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 363-75. 365医学网 转载请注明
[4] TrenkD, HochholzerW, FrommMF, et al. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents[J]. J Am Coll Cardiol, 2008, 51(20): 1925-1934. 365医学网 转载请注明
[5] SpokoynyI, BarazangiN, JaramilloV, et al. Reduced clopidogrel metabolism in a multiethnic population: prevalence and rates of recurrent cerebrovascular events[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23(4): 694-698. 365医学网 转载请注明
[6] BodinL, VerstuyftC, TregouetDA, et al. Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity[J]. Blood, 2005, 106(1): 135-140. 365医学网 转载请注明
[7] RiederMJ, ReinerAP, GageBF, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose[J]. N Engl J Med, 2005, 352(22): 2285-2293. 365医学网 转载请注明
[8] YangL, GeW, YuF, et al. Impact of VKORC1 gene polymorphism on interindividual and interethnic warfarin dosage requirement--a systematic review and meta analysis[J]. Thromb Res, 2010, 125(4): e159-e166. 365医学网 转载请注明
[9] GuJY, LiLW. ALDH2 Glu504Lys polymorphism and susceptibility to coronary artery disease and myocardial infarction in East Asians: a meta-analysis[J]. Arch Med Res, 2014, 45(1): 76-83. 365医学网 转载请注明
[10] MaH, GuoR, YuL, et al. Aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) rescues myocardial ischaemia/ reperfusion injury: role of autophagy paradox and toxic aldehyde[J]. Eur Heart J, 2011, 32(8): 1025-1038. 365医学网 转载请注明
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作者简介
谢萍
单位:甘肃省人民医院
简介:主任医师,博士,硕士生导师,出国留学人员。甘肃省人民医院心血管病研究中心主任,心内1科主任,甘肃省医
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