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H型高血压控制与脑卒中预防
作者:霍勇[1] 
单位:北京大学第一医院[1]  
文章号:W119636  
2017/5/3 20:32:36    
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  H型高血压指伴有同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)水平升高(≥10μmol/L)的高血压 [1]。H型高血压高发(75%左右)是我国高血压人群主要特征之一;Hcy升高与心脑血管事件发生密切相关;同时,高血压与Hcy升高在导致心脑血管事件,尤其脑卒中发生具有明显协同作用。因而,H型高血压的防治是应对我国当前脑卒中高发和持续发展的重要策略。 1、H型高血压的危害   脑卒中的主要危险因素是高血压,同时还包括:Hcy升高、高血糖、血脂异常、血小板功能异常等。

  H型高血压指伴有同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)水平升高(≥10μmol/L)的高血压 [1]。H型高血压高发(75%左右)是我国高血压人群主要特征之一;Hcy升高与心脑血管事件发生密切相关;同时,高血压与Hcy升高在导致心脑血管事件,尤其脑卒中发生具有明显协同作用。因而,H型高血压的防治是应对我国当前脑卒中高发和持续发展的重要策略。365医学网 转载请注明
1、H型高血压的危害365医学网 转载请注明
  脑卒中的主要危险因素是高血压,同时还包括:Hcy升高、高血糖、血脂异常、血小板功能异常等。自1969年McCully提出Hcy可能与动脉粥样硬化的发生发展密切相关的假说以来[2],有大量不同类型的研究积累了客观证据,证明血Hcy水平在心脑血管事件中扮演了非常重要的角色。目前中国2010版高血压指南明确将Hcy ≥10μmol/L与吸烟、糖耐量受损和/或空腹血糖受损、血脂异常、腹型肥胖或肥胖一并列为我国影响高血压患者心血管预后的重要可干预危险因素[3]。365医学网 转载请注明
1.1 Hcy的代谢途径365医学网 转载请注明
  Hcy的形成最初来自蛋氨酸,在腺苷转移酶作用下,与ATP反应生成S-腺苷蛋氨酸,再在甲基转移酶作用下,转甲基给甲基接受物质,本身再脱腺苷成为Hcy。Hcy有三种代谢途径,第一个反应由维生素B6依赖的胱硫醚β合酶(CBS)催化,Hcy通过该转硫途径转变为半胱氨酸;Hcy亦可被甜菜碱-Hcy甲基转移酶(BHMT)再甲基化成为蛋氨酸,甜菜碱作为甲基供体;或由蛋氨酸合酶(MS)催化成蛋氨酸,维生素B12是该酶的辅酶,5-甲基四氢叶酸作为底物。MTHFR 还原5, 10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是血清中叶酸的主要存在形式。因而,叶酸缺乏及Hcy代谢途径中涉及代谢酶的缺陷或突变是导致Hcy水平升高的主要原因。目前Hcy升高被视为是叶酸缺乏或者不足的一个标记物。365医学网 转载请注明
1.2 Hcy升高显著降低降压药物降压疗效365医学网 转载请注明
  中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial, CSPPT)事后分析表明,在基线未服用降压药的高血压患者 (n=10,783),Hcy水平与收缩压(SBP, P<0.001)、舒张压(DBP, P<0.001)水平均呈连续、线性正相关[4]。365医学网 转载请注明
  同时,在CSPPT研究中,基线Hcy水平升高与3周、15周及4.5年降压药物干预后收缩压的下降呈显著负相关。经过3周依那普利治疗,降压达标率在Hcy<10μmol/L人群为46.2%,在Hcy为10~15μmol/L人群下降到43.3%(与<10μmol/L比较; OR, 0.86; 95%CI: 0.75-0.99),而在Hcy ≥15μmol/L人群则进一步下降到39.3%(与<10μmol/L比较;OR, 0.76; 95%CI: 0.63~0.91),降压达标率随基线Hcy的升高而逐渐削弱(趋势检验P=0.003)。经过4.5年依那普利为基础的降压治疗,降压达标率在Hcy<10μmol/L人群为56.4%,在Hcy为10-15 μmol/L人群下降到53.5% (与Hcy<10μmol/L比较; OR, 0.91; 95%CI: 0.77~1.06) ,在Hcy ≥15μmol/L 进一步下降到48.7%(与Hcy<10μmol/L比较;OR, 0.79; 95%CI: 0.65~0.97),降压达标率随基线Hcy的升高而逐渐削弱(趋势检验=0.022)。进一步分析,在CSPPT研究中,Hcy下降与SBP下降呈显著正相关[4]。365医学网 转载请注明
1.3 Hcy升高与心脑血管疾病密切相关365医学网 转载请注明
  Hcy升高是心脑血管疾病的独立危险因素,已经有数项荟萃分析对其进行了总结(见表1)。365医学网 转载请注明
  同型半胱氨酸研究协作组的一项纳入12项前瞻性研究的荟萃分析表明[5], Hcy每降低3μmol/L可以减少11%的缺血性心脏病发病风险和19%的脑卒中发病风险。Wald DS等的一项荟萃分析纳入72项MTHFR基因多态性研究和20项前瞻性研究[6],结果表明,Hcy每升高5mol/L脑卒中风险增加59%(OR=1.59, 95%CI:1.30-1.95),缺血性心脏病风险升高约33%(OR=1.33,95%CI:1.19-1.45);而Hcy降低3mol/L可降低脑卒中风险约24%(95%CI:15-33%),降低缺血性心脏病风险约16%(95%CI:11-20%)。365医学网 转载请注明
  一项由Sun Y等组织的前瞻性研究[7]共观察2009例基线无心脑血管疾病和癌症的中国受试者,随访11.95年(中位数,1994年-2007年),结果表明Hcy>9.47μmol/L的受试者其心脑血管事件发生的风险增加2.3倍(95%CI: 1.24-4.18),Hcy>11.84μmol/L的受试者其死亡风险增加2.4倍(95%CI: 1.76-3.32)。Cui HC等对我国1993年-2008年期间共计17,682名高血压患者的调查表明[8], Hcy水平升高是我国人群除年龄、血压水平外脑卒中发生的独立相关因素。365医学网 转载请注明
  MTHFR是Hcy代谢关键酶之一,MTHFR基因C677T位点突变导致酶的耐热性及活性下降,是导致人群Hcy中度升高的主要因素之一。TT基因型频率在欧美人群约10%-12%,该人群较CC基因型人群Hcy水平升高约25%。在Lewis SJ等[9]进行的考察MTHFR C677T基因多态性与CHD关系的荟萃分析中(包括26000病例和31183对照),TT基因型患者较CC基因型患者CHD发病风险增加14%(OR=1.14; 95%CI:1.05-1.24);Casas JP等同时组织了两项以MTHFR C677T基因多态性为基础的荟萃分析,考察Hcy与脑卒中的因果关联,共纳入111项研究。结果表明,TT基因型人群较CC基因型人群Hcy水平高约1.93mol/L(95%CI:1.38-2.47),根据Wald DS等[10]前瞻性研究的结果,Hcy每升高5mol/L脑卒中风险增加59%,预计脑卒中风险增加20%(OR=1.20; 95%CI:1.10-1.31),而TT基因型人群实际脑卒中风险增加26%(OR=1.26; 95%CI:1.14-1.40),预测值和实际值具有良好一致性(P=0.29)。该研究以Hcy水平为替代指标,以前瞻性研究的结论作为推论依据,能够准确预测TT基因型人群的脑卒中风险,进一步确证了Hcy水平升高与脑卒中的因果关联。而在中国汉族人群中,TT基因型患者脑卒中风险增加了1.55倍(OR=1.55, 95CI:1.26-1.90[11]。365医学网 转载请注明
  上述不同类型的研究均提示血Hcy水平与心脑血管疾病,尤其是脑卒中发生风险密切相关(较CHD风险高约一倍),同时以Hcy升高水平可以准确预测脑卒中风险。中国人群数据证实在Hcy> 9.5μmol/L时[7],心脑血管风险已显著增加,并且中国MTHFR TT基因型人群脑卒中风险较国外该人群风险增加约1倍,表明该基因多态性对中国人群的脑卒中易患性具有更强的修饰作用。365医学网 转载请注明

表1 Hcy与心脑血管疾病关联的荟萃分析结果

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  *根据荟萃分析TT、CC组Hcy水平的差别(1.93mol/L)及Wald DS等前瞻性研究的结果预测; #预测值和观察值具有良好一致性(P=0.29)。365医学网 转载请注明
1.4高血压和Hcy升高在导致心血管事件上具有协同作用365医学网 转载请注明
  尽管高血压和高Hcy血症是导致心脑血管事件发生的两个独立的危险因素,但这两种危险因素同时存在的人群心脑血管事件发生率会明显提高。Graham等[12]研究结果表明,Hcy升高与高血压在致血管疾病风险上具有显著协同作用,Hcy升高合并高血压者血管疾病风险在男性增加约11倍,女性增加约28倍。同样,Towfighi 研究中[13],当高血压和血Hcy升高(≥10mol/L)同时存在时,其脑卒中风险较正常人群增加12(男性)或17(女性)倍。365医学网 转载请注明
2、叶酸治疗是当前降低Hcy最安全有效的治疗措施365医学网 转载请注明
  一项由Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration组织的荟萃分析,纳入25项随机、对照临床研究[14],以考察不同剂量的叶酸以及合用维生素B12和B6对血Hcy水平的影响。结果显示,叶酸剂量为每日0.2、0.4、0.8、2.0和5.0mg时,Hcy水平分别下降13%、20%、23%、23%和25%。同时加服维生素B12(400g/day)仅可使Hcy进一步下降7%,而加服维生素B6对降低Hcy没有进一步作用。365医学网 转载请注明
  Olthof 等[15]组织的四项临床研究表明,甜菜碱6g/d可以降低约20%Hcy。但与安慰剂组比较,经过6周干预,甜菜碱治疗显著升高LDL-C达0.36mmol/L (95%CI: 0.25, 0.46),升高甘油三酯0.14mmol/L (95%CI: 0.04, 0.23)。而叶酸0.8mg/d对血脂水平无明显影响。365医学网 转载请注明
  因而,叶酸治疗是降低Hcy的最优选择,每日服用0.8 mg 叶酸已经可以产生最佳的降低Hcy的作用。365医学网 转载请注明
3、治疗H型高血压显著降低脑卒中风险365医学网 转载请注明
3.1 单项随机对照临床研究365医学网 转载请注明
3.1.1 WAFACS研究:365医学网 转载请注明
  ACEI类降压药物与叶酸在降低心脑血管事件具有协同作用365医学网 转载请注明
  WAFACS研究[16]在美国纳入5442名42岁及以上的有心脑血管病史或伴有3个以上冠心病危险因素的受试者。随机给予每日一次口服复合B族维生素(2.5mg叶酸,50 mg维生素B6和1mg维生素B12)或安慰剂,平均随访治疗7.3年。由于该研究纳入人群已食物中强化补充叶酸,结果未观察到复合B族维生素对心脑血管事件的显著疗效。然而,亚组分析结果提示,ACEI类药物与叶酸干预在降低心脑血管事件上具有显著协同作用(P=0.03),表明ACEI类药物合用叶酸控制H型高血压患者获益最充分。365医学网 转载请注明
3.1.2 CSPPT研究:365医学网 转载请注明
  与单纯降压比较,依那普利叶酸片进一步降低高血压患者21%脑卒中风险365医学网 转载请注明
  中国脑卒中一级预防研究(China Stroke Primary Prevention Trial, CSPPT)[17]纳入20702例中国成年高血压患者。患者根据亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性分层后随机、双盲分为两组,分别每日服用依那普利叶酸片(10mg依那普利和0.8mg叶酸单片固定复方制剂)或者单纯依那普利(10mg),治疗期间可以患者血压状况根据当前高血压指南合并其他降压药物,主要疗效指标是首发脑卒中。经过4.5年(中位数)的治疗随访,结果表明:以依那普利叶酸片为基础的降压治疗方案,可以较以依那普利为基础的单纯降压治疗方案进一步显著降低21%首发脑卒中风险(HR, 0.79 ; 95%CI: 0.69-0.93),24%缺血性脑卒中风险(HR, 0.76 ; 95%CI: 0.64-0.91)和20%心脑血管复合终点事件风险(HR, 0.80 ; 95%CI: 0.69-0.92)。进一步分析表明,依那普利叶酸片较单纯降压可以降低31%(HR: 0.69; 95% CI: 0.56, 0.84)胆固醇增高导致的脑卒中风险[18],降低34%(HR: 0.66; 95% CI: 0.46, 0.97)糖尿病人群脑卒中风险[19]; 365医学网 转载请注明
  同时,与单纯降压比较,依那普利叶酸片能够降低高血压患者21%的肾脏病进展风险(OR:0.79;95%CI: 0.62-1.00),降低基线合并慢性肾脏病患者56%的肾脏病进展风险(OR: 0.44;95%CI: 0.26-0.75)[20];降低51%高蛋白尿导致的死亡风险[21];且可显著降低高血压患者尿酸水平,降低.11%的新发高尿酸血症风险(OR:0.89; 95%CI: 0.79-0.99),提高31%高尿酸血症的控制率(OR: 1.31; 95%CI: 1.01-1.70)[22]。365医学网 转载请注明
3.2 随机、对照临床研究的荟萃分析365医学网 转载请注明
  我们在2007年对1966年以来的8项叶酸防治脑卒中的随机、对照临床试验进行了荟萃分析 [23],共纳入16,000多例受试者,结果表明,叶酸治疗总体使脑卒中风险下降18%(RR, 0.82; 95%CI: 0.68-1.00),在服用叶酸超过36个月(RR, 0.71; 95%CI: 0.57-0.87) 和 Hcy降低超过 20%(RR, 0.77; 95%CI: 0.63-0.94)的人群中疗效更为显著。365医学网 转载请注明
  2012年一项更新的荟萃分析[24],共纳入15项随机、对照临床研究,涉及55,764名受试者。结果表明,总体人群叶酸可以显著降低脑卒中风险(RR, 0.91; 95%CI: 0.83-1.00);在未强化补充叶酸地区进行的研究疗效更佳(RR, 0.86; 95%CI: 0.76-0.98)。365医学网 转载请注明
  我们最新的一项荟萃分析纳入22项随机、对照临床研究[25],包括82,723例受试者,结果进一步证实,叶酸治疗显著降低脑卒中风险(RR, 0.89;95%CI: 0.84-0.96),在非叶酸强化地区疗效更佳(RR, 0.85;95%CI: 0.77-0.94)。对非强化叶酸地区进行的研究做进一步分析,结果表明:在叶酸剂量0.4-0.8mg的临床研究中,叶酸治疗降低22%脑卒中风险(RR, 0.78; 95%CI: 0.69-0.88),而在>0.8mg的临床研究中,叶酸治疗无明显疗效(RR, 0.92; 95%CI: 0.85-1.18);在单用叶酸的研究中,叶酸治疗降低21%脑卒中风险(RR, 0.79; 95%CI: 0.69-0.92),在同时使用叶酸和维生素B12和/或B6的研究中,叶酸治疗仅降低10%脑卒中风险(RR, 0.90; 95%CI: 0.79-1.02);在合并较高比例(≥50%)高血压人群,可以显著降低23%脑卒中风险(RR, 0.77; 95%CI: 0.67-0.90);而在较低比例高血压人群(<50%)的研究中,对脑卒中风险无明显影响(RR, 0.94; 95%CI: 0.82-1.09)。表明叶酸0.8mg/d用于H型高血压人群是当前最佳治疗策略。365医学网 转载请注明
4、小结365医学网 转载请注明
  目前已经批准上市的5mg规格叶酸片适应症为“各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血”;0.4mg规格叶酸片适应症为“预防胎儿神经管畸形”或“妊娠期、哺乳期妇女预防用药”。依那普利叶酸片(依叶,10mg依那普利和0.8mg叶酸)经国家食品药品监督管理局批准的适应症为“治疗伴有Hcy升高的高血压(H型高血压)”,具有最佳的降低Hcy和预防脑卒中的叶酸规格。365医学网 转载请注明
中国是卒中发病大国,是我国居民第一位死亡原因。中国高血压人群中约75%伴有Hcy升高(H型高血压)。H型高血压高发,可能是我国脑卒中高发和持续发展的重要原因;而采用依那普利叶酸片控制H型高血压,进而降低我国高血压人群脑卒中风险,将是降低我国当前脑卒中沉重疾病负担的重要策略。365医学网 转载请注明
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霍勇
单位:北京大学第一医院
简介:  北京大学第一医院教授、世界华人心血管医师协会会长、亚洲心脏学会主席,世界华人医师协会副会长、国家
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