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射血分数保留型心力衰竭的表型特异性治疗
作者:张敏州[1] 曾锐祥[1] 
单位:广东省中医院[1]  
文章号:W120223  
2017/5/24 10:27:41    
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  射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是最具挑战性的临床综合征之一,占所有心力衰竭病例的50%以上,并且与射血分数降低型心衰(HFrEF)的患病率相比,HFpEF以每年1%惊人的速率上升[1]。在过去的30年中,HFrEF大型试验都未能在神经体液抑制方面达到积极的结果,导致部分研究人员去挑战HFpEF作为一种独特的心衰表型[2-8]。最近的研究发现在HFpEF和HFrEF之间可能存在不同的系统和心肌信号,或者在HFpEF患者人群里有不同的表型[9-13]。

  射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)是最具挑战性的临床综合征之一,占所有心力衰竭病例的50%以上,并且与射血分数降低型心衰(HFrEF)的患病率相比,HFpEF以每年1%惊人的速率上升[1]。在过去的30年中,HFrEF大型试验都未能在神经体液抑制方面达到积极的结果,导致部分研究人员去挑战HFpEF作为一种独特的心衰表型[2-8]。最近的研究发现在HFpEF和HFrEF之间可能存在不同的系统和心肌信号,或者在HFpEF患者人群里有不同的表型[9-13]。基于目前研究,HFpEF治疗路线图首先需要解决HFpEF特定的系统和心肌信号。365医学网 转载请注明
一、系统和心肌信号365医学网 转载请注明
  大型的结局试验和登记研究均显示HFpEF患者年龄较大,主要为女性,并有多种合并症,如超重/肥胖(84%)[14],肺动脉高压(60%-80%)[15],2型糖尿病(20%-45%)[15],还有肾功能不全和睡眠呼吸暂停。研究表明HFpEF更大程度地参与了全身性炎症。系统性炎症可通过信号级联(其从冠状动脉微血管内皮功能障碍开始)影响HFpEF的心肌重构和功能障碍[9, 16]。其随后涉及心肌浸润激活巨噬细胞,诱导反应性间质纤维化,改变内皮细胞与周围心肌细胞之间的旁分泌细胞交流。后者剥夺心肌细胞的一氧化氮(NO)和环磷酸鸟苷(cGMP),这使得心肌肥大和僵硬[17]。HFpEF和HFrEF中的生物标志物谱与它们的两种表型的不同来源一致,在HFpEF显示心肌损伤(高敏肌钙蛋白T)或心肌应激的标志物较低(NTpro-BNP)。较低的高敏肌钙蛋白T被解释为减少心肌损伤,这是由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2在HFpEF心肌中有限上调的缘故,而这种有限上调发生在浸润性巨噬细胞或内皮细胞中而不是在心肌细胞中。较低的NTpro-BNP通过HFpEF中的同心左心室重塑/肥大来解释,这与HFrEF中的偏心左心室重塑/肥大相反[18],并且通过主要是超重或肥胖的HFpEF患者中内脏脂肪组织的分布[19],与减少产生和增加清除利钠肽相关。365医学网 转载请注明
  在HFpEF中,慢性全身炎症不仅影响心肌,而且影响其他器官,例如肺,骨骼肌和肾脏。系统性炎症还影响肾脏微循环和肾脏钠负荷排泄的能力。不能排泄钠负荷有助于在从慢性补偿到急性失代偿性HFpEF的转变期间观察到的进行性体积膨胀[20, 21],并且解释利尿剂的功效,因为它们恢复压力-尿钠排泄的关系。365医学网 转载请注明
二、表型框架365医学网 转载请注明
  HFpEF临床表现为由多种合并症和具有心外表现和心脏异常的炎性介质引发的多种综合征[12, 22-24]。尽管HFpEF综合征的多样性,迄今为止的治疗策略趋向仿照慢性HFrEF的治疗方法。 然而,几乎所有临床综合征都受益于更定制的个性化治疗,并且HFpEF也如此。在缺乏支持个体治疗的令人信服的结果数据的情况下,我们提出了将易感基因表型与临床表现型作为指导当前临床护理和未来前瞻性研究的起点的矩阵配置(图2)。 假定预先排除罕见病因如缩窄性心包炎,瓣膜性心脏病,高输出量衰竭或浸润性心肌病。图2显示了逐步的治疗方法,其在具有一般治疗建议的矩阵的左上角开始,假定对绝大多数HFpEF患者有益,因为它们解决了肺充血的呈递表型和超重/肥胖的倾向表型存在于> 80%的HFpEF患者中[14]。随后,当在基质中向下移动时,对于额外的倾向相关表型特征和当在基质中向右移动时的其他表现相关表型特征,建议补充建议。动脉高血压,肾功能不全和冠状动脉疾病被提议作为额外的倾向表型(图2)。额外的临床表现型,其中特定的治疗干预可能是有意义的,是变时性机能不全,肺动脉高压,骨骼肌无力和心房颤动。除了使用利尿剂,热量限制饮食,运动训练和抗凝治疗房颤,所有的建议都需要通过在各个表型子集的前瞻性结果试验来确认。365医学网 转载请注明
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图2 HFpEF表型特异性治疗策略的倾向表型和临床表现表型矩阵365医学网 转载请注明

三、表型治疗策略365医学网 转载请注明
  HFpEF信号级联的许多步骤,其范围从全身性炎症到心肌肌动蛋白弹性,对于绝大多数HFpEF群体是有效的治疗目标(即,图2的左上角的肺充血/代谢风险表型 )或特异性呈递/倾向HFpEF表型(图2)。365医学网 转载请注明
四、肺淤塞/代谢风险表型365医学网 转载请注明
  肺充血/代谢风险表型被认为是HFpEF常见的表型,因为根据定义,HF患者具有在休息或运动期间的肺充血的证据,并且因为在HFpEF中超重/肥胖(体重指数> 25kg / m 2)是高度流行的(> 80%)[14],以及越来越多的研究促使HFpEF发展。后者从最近的纵向无创性研究中显而易见,其显示舒张性左心室(LV)刚度和身体质量指数之间的4年时间间隔的紧密相关性,并且得出结论,中心性肥胖倾向于HFpEF[25, 26]。 ALLHAT(抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验)已经提供了类似的证据,其中登记了患有动脉高血压和1个额外的心血管危险因素的患者,并且在登记时观察到高体重指数是HFpEF的最强预测因子发展[27]。365医学网 转载请注明
五、利尿剂365医学网 转载请注明
  使用利尿剂降低LV灌注压力对于HFpEF患者来说是至关重要的,以减轻不适症状,减少肺动脉压力并改善右心室(RV)负荷[27]。它们的功效涉及在肾微血管炎症存在下恢复的压力-通气关系。可以通过使用可植入的血液动力学监测器来指导利尿剂的施用,所述监测器直接和连续地测量舒张LV压力或提供压力的替代[20]。 CHAMPION试验(CardioMEMS心脏传感器允许监测压力以改善NYHA III级心力衰竭患者的结果)结果表明由可植入血液动力学监测指导的治疗显着降低HFPEF患者的心血管住院和死亡率[28, 29]。365医学网 转载请注明
六、热量限制365医学网 转载请注明
  因为增加的身体肥胖促进炎症并损害心脏,动脉,肾脏和骨骼肌功能,所以在绝大多数HFpEF患者的治疗策略中应该考虑减轻体重。Kitzman等人[30]最近报道,20周的热量限制饮食是可行的,并且在老年的肥胖HFpEF患者中是安全的,并且显著改善他们的症状。饮食比运动的生活质量改善更显著。饮食与耐力运动训练的组合是附加的,类似于或大于HFrEF患者中产生的大多数药物或其它治疗。365医学网 转载请注明
七、他汀类药物365医学网 转载请注明
  全身炎症的存在支持在HFpEF中使用他汀类药物。他汀类药物改善内皮氧化还原平衡和恢复NO生物利用度,与降低低密度脂蛋白无关[31, 32]。心内膜活检材料分析显示,他汀类药物治疗的HFpEF患者具有较少的心肌硝基酪氨酸,较高的心肌蛋白激酶G(PKG)活性,较少的心肌细胞肥大和较低的心肌细胞静息张力[9]。在观察性研究中,他汀类药物治疗的HFpEF患者也不易发生心房颤动[33]。当然,其他更有效治疗全身性炎症的新方法是否在HFpEF患者中有效仍有待探索[34]。365医学网 转载请注明
八、无机亚硝酸盐/硝酸盐365医学网 转载请注明
  在HFpEF信号级联中,心肌细胞被剥夺了NO和cGMP,因为炎症的微血管内皮细胞和心肌细胞之间的旁分泌相互作用改变。最近Redfield等[35]研究发现,有机硝酸盐可能在HFpEF患者中产生比预期低的降压作用,或者由于过大的预负荷降低而可能损害心输出量[36]。有机硝酸盐通常增加局部NO水平,并且需要在组织中进行生物活化。与有机硝酸盐相反,无机硝酸盐-亚硝酸盐途径代表在HFpEF中恢复NO信号传导的重要替代途径[37]。最近,在HFpEF患者的安慰剂对照试验中显示亚硝酸钠的急性输注,以在运动期间优先降低舒张LV压力和肺动脉压力,同时恢复心输出量朝向正常。这种益处的一部分由血管舒张介导,但也观察到直接心肌益处的证据。365医学网 转载请注明
九、Sacubitril和其他PKG-Stimulating药物365医学网 转载请注明
  大量HFpEF患者具有病理性心室肥大,伴有间质性纤维化和舒张室硬化。PKG刺激在培养的肌细胞和成纤维细胞中具有有效的抗纤维化和抗高血压作用,并且已经在包括超负荷性心肌肥大在内的多种实验性心脏病模型中具有保护作用。PDE超家族的四个成员(PDE1,PDE2,PDE5和PDE9,其中PDE5和PDE9都对cGMP具有选择性)调节心脏中的cGMP[38]。PKG的刺激需要cGMP,其由通过NO活化的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)或通过与NP受体连接的受体鸟苷酸环化酶合成。这又反过来通过磷酸二酯酶(PDE)超家族的选择成员将cGMP水解回GMP来平衡,并且它们的抑制(其导致cGMP增加)也可以增加PKG活性。cGMP还通过PDE2和PDE3的反馈调节来控制cAMP水平[39-42]。在低水平的cGMP,已经观察到通过cAMP的促酶作用,而在较高水平和cAMP协同刺激下,cGMP诱导抗肾上腺素能作用。365医学网 转载请注明
十、螺内酯和E-基质修饰365医学网 转载请注明
  细胞外基质由纤维蛋白(例如胶原和弹性蛋白),非纤维蛋白(例如氨基聚糖,纤连蛋白,层粘连蛋白)和生物活性蛋白(例如转化生长因子-β,基质金属蛋白酶,基质金属蛋白酶的组织抑制剂, 基质蛋白)构成。 胶原的稳态控制对于HF中异常舒张功能特别重要[43]。HFpEF对比HFrEF,有明显的几何,组成和稳态机制的重要差异。 HFpEF通常与间质性,反应性纤维化相关,而HFrEF与局灶性,替代性纤维化相关。胶原交联的程度倾向于在HFpEF中更高,并且HFpEF中的内环境稳定是促纤维化的,而在HFrEF中是纤维蛋白溶解的[44]。365医学网 转载请注明
  TOPCAT(用醛固酮拮抗剂治疗保留的心脏功能性心力衰竭),PARAMOUNT中的缬沙坦/ sacubitril和托拉塞米的HFpEF:螺内酯中测试了影响细胞外基质的3种药剂。 在TOPCAT中,螺内酯(盐皮质激素受体拮抗剂)未能减少总体试验群体中的复合主要终点[45],除了BNP升高的患者以外,这是美洲入选标志物(P = 0.003)[46]。 总体人群的中性结果可能与俄罗斯/格鲁吉亚共和国的异常患者登记无关,而与螺内酯无效有关。在PARAMOUNT中,在HFpEF患者中观察到由缬沙坦/ sacubitril的有益效果,其由NTpro-BNP和左心房体积的显着减少组成。这些效应支持具有晚期细胞外基质修饰的HFpEF患者的纤维化特异性治疗[47]。365医学网 转载请注明
十一、动脉高血压365医学网 转载请注明
  在≥80%的HFpEF患者中发现动脉高血压,在无HF的老年人中治疗动脉高血压可降低HF的发生[27]。在具有升高的血压的急性失代偿性HFpEF患者中,即使在实现利尿之前,单独降低血压也可以显着地改善症状。然而,在慢性稳定的HFpEF患者中,存在增加降血压药物是否提供额外益处的不确定性。随着血压降低,存在许多其他机制,其中神经体液抑制预期有益于HFpEF,包括心肌肥厚,心肌纤维化和血管僵硬的改善。然而,治疗非HF相关的大血管适应症(例如中风,心肌梗死)的动脉高血压也是HFpEF患者的一个重要目标。在这方面,值得注意的是大型结果试验证实ACEI和ARBs作为抗高血压药物是安全的和良好耐受的[2, 4]。 因此,利尿剂,螺内酯和ACEI / ARB是基于当前可用数据控制血压的合理的第一选择。365医学网 转载请注明
十二、肾功能不全365医学网 转载请注明
  HFpEF和肾功能不全相互影响促进[48],HFpEF通过①由肺动脉高压和RV功能不全引起的中心静脉压升高而促进肾功能不全;②由于HFpEF减少动脉血管舒张后的心输出量[49];③全身性炎症,内皮功能障碍和低NO生物利用度,其降低肾血流量[50]和钠排泄[51]。肾功能不全通过恶化全身炎症,内皮功能障碍和NO生物利用度,部分地由于肾特异性介质例如高水平的成纤维细胞生长因子,磷,甲状旁腺激素或尿毒症毒素和低水平的维生素D或促红细胞生成素而促进HFpEF[48]。由于RV功能不全,肾静脉充血对HFpEF的肾功能不全有重要的作用。因此,在具有肾功能不全的HFpEF患者中,严格的利尿(和必要时的超滤)是重要的。365医学网 转载请注明
十三、冠状动脉疾病365医学网 转载请注明
  合并冠状动脉疾病的HFpEF患者存在更明显的LV收缩功能缺陷,不良预后和猝死的高发生率[52-54]。建议使用ACEI用于预防新的心血管事件。在冠状动脉疾病的HFpEF患者中,观察性数据表明完全血运重建与更好地保留LV收缩功能和改善的预后相关,尽管仍然缺乏前瞻性试验数据[52]。365医学网 转载请注明
十四、变时性机能不全365医学网 转载请注明
  许多HFpEF患者在运动期间的心输出量储备显示有明显的损伤,尽管在正常的静息值[55]。一项研究表明,变时性机能不全是HFpEF降低心输出量储备的主要因素[56]。当If阻滞剂伊伐布雷定使心率减慢时,运动能力的恶化进一步支持了变时性机能不全的重要性[57]。变时性机能不全先前显示与内皮功能障碍和全身炎症相关,因此很好地适合多器官信号级联,似乎驱动了HFpEF的发展。因为心率对活动的反应和有氧能力之间存在直接关系[58],所以临床试验目前正在测试速率适应性心房起搏是否能够改善HFpEF患者的运动能力(NCT02145351)。365医学网 转载请注明
十五、肺动脉高压365医学网 转载请注明
  肺动脉高压通常在休息状态时就存在,患者运动时也可以形成更严重的肺动脉高压[59]。在HFpEF中,肺动脉压力可以通过增加左心房压力和通过肺血管收缩来增加。由于肺动脉高压的机制,RV功能不全在HFpEF中是常见的,且增加发病率和死亡率[60-62]。早期单中心试验主要联合前毛细血管和后毛细血管肺高压患者,确实报告了在用PDE5抑制剂“西地那非”治疗对血液动力学和RV功能的有益效果[63]。然而,2个后续大型试验在孤立的后毛细血管肺动脉高压和联合前毛细血管和后毛细血管肺动脉高压患者未能证实这一发现[64, 65]。最近的一项试验报道了在HFpEF患者中应用多巴酚丁胺的肺血管功能得到显著改善,大大超过在非HF对照中观察到的肺血管舒张反应[66]。改进的右心室-肺动脉耦合在这项研究中主要通过实现减少后负荷而不是增强RV功能,突出了HFpEF中肺动脉高压管理的重要性。365医学网 转载请注明
十六、骨骼肌肉无力365医学网 转载请注明
  运动不耐受可以客观地测量为峰值Vo2。通过Fick方程,Vo2是心输出量和动静脉氧差(ΔA-Vo2)的乘积。多项研究表明,峰值运动ΔA-Vo2在HFpEF中显着降低,并且占其严重降低的峰值Vo2的≥50%[67, 68]。 Haykowsky等人表明[69],与年龄匹配的健康对照相比,年龄高的HFpEF患者具有显着降低的总瘦体重和腿瘦体重的百分比。当峰Vo2指数为总瘦体重或腿瘦体重时,其保持显着降低。因此,HFpEF患者具有异常的O 2使用,且减少的肌肉质量。HFpEF患者也具有异常的骨骼肌组成与脂肪组织的浸润,这与它们降低的峰Vo2直接相关[70]。365医学网 转载请注明
十七、心房颤动365医学网 转载请注明
  HFpEF患者常见合并心房颤动,伴随着更严重的心室重塑阶段,从而具有更差的预后[71, 72]。HFpEF中常见的心房颤动还伴随更差的LV舒张功能障碍,并且与他汀类药物使用呈负相关[33]。心房颤动显示事件性HFpEF和流行性HFpEF与入院性心房颤动相关联。这些相互作用表明心房颤动会引起HFpEF,反之亦然,并且建议尽可能去恢复窦性心律可以包括在HFpEF治疗策略中。为了恢复窦性心律,建议仅进行心脏复律,因为心房颤动的导管消融在HFpEF中的长期成功性有限,单次和多次手术的无药物成功率分别为27%和45%[73]。如果心脏复律不成功,心率控制和永久抗凝将成为必须的。365医学网 转载请注明
十八、结论365医学网 转载请注明
  HFpEF是HF的最常见形式,与HFrEF不成比例地增加,且显著增加HF的发病率和死亡率。迄今为止,大部分药物治疗研究在主要终点事件均未得到阳性结果,目前仅运动训练和减轻体重似乎改善运动不耐受和生活质量。最近对HFpEF的左心室功能紊乱有新的见解,其根本基础涉及全身炎症,冠状动脉微循环障碍,心肌细胞硬化和心肌纤维化。这些见解还提出了对HFpEF的更广泛的观点,其中包括肺循环,右心室衰竭,骨骼肌无力和肾功能不全的参与。这些对HFpEF的新观点在肺充血/代谢风险的普通表型或特定表型中打开一系列新的治疗靶标,这对推动HF预防和治疗的进展具有重大意义。365医学网 转载请注明
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作者简介
张敏州
单位:广东省中医院
简介:  教授,主任医师,博士研究生导师,国医大师邓铁涛学术继承人之一,现任广东省中医院重症医学科大科主任
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