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袁祖贻专访:引领学科发展 探索动脉粥样硬化新型靶向疗法新思路
作者:文佳[1] 365编辑[2] 
单位:健康大视野杂志社[1] 365医学网[2]  
文章号:W121543  
2017/7/5 14:48:32    
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  “动脉粥样硬化”一直是西方发达国家的常见病,也是居民主要死亡原因之一。随着中国人民生活水平的提高和饮食习惯的改变,该病目前也成为中国居民主要死亡原因之一。因此近年来也得到心血管病学领域专家越来越多的关注。   西安交通大学第一附属医院前身是西安医科大学第一附属医院,始建于1956年,是一所由原卫生部主管的大型综合性三级甲等医院。

  “动脉粥样硬化”一直是西方发达国家的常见病,也是居民主要死亡原因之一。随着中国人民生活水平的提高和饮食习惯的改变,该病目前也成为中国居民主要死亡原因之一。因此近年来也得到心血管病学领域专家越来越多的关注。 365医学网 转载请注明
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  西安交通大学第一附属医院前身是西安医科大学第一附属医院,始建于1956年,是一所由原卫生部主管的大型综合性三级甲等医院。 365医学网 转载请注明
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  历经数十载的奋斗努力,医院现已发展为集医疗、教学、科研、康复、预防保健为一体的国家卫计委属(管)的大型综合性医院,是全国首批暨陕西省首家“三级甲等医院”、全国首批“百佳医院”,是国家卫计委国际紧急救援中心网络医院。医院坚持以精湛的医疗技术、严谨的治学态度、求实的科研作风和优秀的服务品质开展医疗、教学和科研工作,各项事业不断发展,特别是心血管病学学科的临床及科研实力十分雄厚。根据心血管疾病谱的变化,该院学科逐步形成了以动脉粥样硬化及相关疾病、心力衰竭、高血压、心脏电生理与离子通道疾病以及先心与外周血管疾病为主的研究方向。在全国享有较高学术地位,尤其在高血压、心肌炎、心肌病、心力衰竭、介入心脏病学以及临床心脏电生理等研究领域居全国领先水平。为此,今天我们特别邀请国际动脉粥样硬化协会中国分会副主席、西安交通大学第一附属医院副院长——袁祖贻教授,与我们畅谈和分享“心血管疾病与动脉粥样硬化的相关危险因素,动脉粥样硬化的诊疗策略,以及心血管领域新近的重大研究成果。 365医学网 转载请注明
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  记者:动脉粥样硬化是严重危害人类健康的常见疾病,近年来其发病率呈现上升的趋势。作为国际动脉粥样硬化协会中国分会副主席,请您简单阐述一下,什么是动脉粥样硬化?以及引起动脉粥样硬化的危险因素具体有哪些? 365医学网 转载请注明
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  袁祖贻教授:自从1904年德国莱比锡病理学家Marchand首次提出动脉粥样硬化一词以来,人们对动脉粥样硬化的认识已逐步深入。动脉粥样硬化是一种最常见的心血管疾病,表现为动脉血管内膜增厚、内膜下脂质沉积、炎症细胞浸润、平滑肌细胞迁移增殖、结缔组织增生、胶原纤维积聚、组织钙化、蜕变和血栓形成,致使动脉弹性降低,血管狭窄、阻塞,甚至破裂出血,最终可引发患者因心肌梗塞、脑卒中等急性心脑事件而死亡。目前已成为世界上危害人类生命健康最主要、最普遍、最严重的疾病。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样,因此被称为动脉粥样硬化。 365医学网 转载请注明
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  现在认为动脉粥样硬化是一种多种危险因素引起的代谢炎症免疫反应性疾病,是一种慢性复杂性疾病。其中内皮细胞的损伤,巨噬和淋巴细胞的浸润、炎症介质的参与、脂质沉积和代谢障碍、泡沫细胞的形成,平滑肌细胞表型变化、迁移和增殖,细胞的凋亡和自噬、细胞外基质的代谢和聚集,血栓形成、局部钙化等都是动脉粥样硬化斑块形成和发展的重要节点。动脉粥样硬化斑块形成和发展是一个复杂的病理过程,斑块的逆转更是一个十分复杂的康复过程。它不仅是粥样斑块发展的简单逆转,还有着更为复杂的康复机制,其中主要包括以下几个主要方面:斑块内脂质的逆向转运和消散、单核/巨噬细胞的迁移和消除、内皮修复、再生和恢复自稳态、血管平滑肌细胞增殖和表型逆转、斑块内坏死物质、多余基质的清除以及血管组织的修复、危险因素的控制和减轻继发性损害等。 365医学网 转载请注明
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  记者:那么,请问在实践中,对动脉粥样硬化晚期斑块处理应把握哪些原则? 365医学网 转载请注明
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  袁祖贻教授:长期以来,由于对动脉粥样硬化斑块的形成和发展机制缺乏本质的认识,又缺少血管内无创和连续的成像技术,难以检测和比较血管内斑块的消长状态。因此人们长期认为,动脉粥样硬化的发生和形成是一个持续发展的和不可逆转的退变过程,斑块一旦形成,便难以逆转,更难消除,成为“不治之症”。近年来,由于高分辨率血管内超声(CIMT)和核磁共振(MRI)和IVUS等成像技术的发展,使我们可以清晰的比较和观察血管壁组织形态和同一部位动脉粥样斑块的消长状态。事实证明不仅早期动脉粥样硬化斑块,甚至是晚期的斑块都是可以消退和逆转的。事实上动脉粥样斑块是一个高度活跃的动态病变组织。它是不断变化着的:既可以稳定、发展和破裂,亦可以停止、逆转和消除。这一切取决于环境因素和遗传因素、取决于我们对动脉粥样硬化斑块形成机制的认识、了解以及综合防治措施的不断进步。 365医学网 转载请注明
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  近年来有许多基础研究和临床观察性报导均证明动脉粥样硬化斑块的逆转是完全可能的。当前临床上主要采用药理学方法,主要包括以下几方面:1.降低LDL水平:应用高剂量的他汀类的药物,通过血管内超声(IVUS)检测,证明经过两年持续用药,可使血浆LDL水平降低30~50%,同时斑块体积也明显缩小,最大可使斑块体积缩小14.7mm2,平均缩小4~6mm2。但这种方法难以使斑块完全消除。而将PCSK9的抑制剂(REGN727)与LDL受体结合,促其降解,可使血浆LDL水平降低60~80%,斑块也可明显逆转。目前这一方法已尝试应用于临床;2.升高HDL:主要应用ApoA-1制剂、CETP抑制剂、烟酸制剂,它们可以明显升高血浆HDL水平,降低甘油三酯,促进斑块的逆转;3.抗炎治疗:主要包括抗炎症因子(如IL- 1ra、IL- 33、IL-1β、IL- 6和IL- 18抑制剂,methotrexate,Veliflapon, NLN1202等)、COX-2抑制剂、5- Lipoxygenase抑制剂、PLA2抑制剂、P-Selectin单抗等等。它们可以有效抑制动脉粥样硬化的炎症过程,促进斑块的逆转。上述方法目前都还在大规模临床试验阶段。此外,免疫调节治疗、内皮损伤修复和再生也是动脉粥样硬化斑块逆转的重要环节,其中循环和血管壁内皮祖细胞起着十分重要的作用。这可能是未来逆转动脉粥样硬化斑块的有效途径。应该指出,动脉粥样硬化斑块的逆转是十分困难的,它是一个综合的系统工程和网络工程,绝不是一种药物,一种方法、一种措施就能实现的,需要多种药物和综合措施的联合应用才有可能实现。 365医学网 转载请注明
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  记者:据了解,在心血管疾病当中,冠心病是心血管系统的常见疾病,其主要的病理生理学基础是动脉粥样硬化。动脉粥样硬化可以导致多种类型的脑卒中,而脑卒中一旦发生危害很大。目前其发病率、复发率居高不下,已经成为我国一个重大的公共卫生问题。作为心血管疾病学科的教授,请您谈一下,动脉粥样硬化的主要患病人群?以及其常见病因、重要危险因素有哪些? 365医学网 转载请注明
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  袁祖贻教授:动脉粥样硬化临床上多见于40岁以上的中、老年人,49岁以后进展较快,但在一些青壮年人甚至儿童的尸检中,也曾发现他们的动脉有早期的粥样硬化病变,提示这时病变已开始发展。近年来,临床发病年龄有年轻化趋势。男性与女性相比,女性发病率较低,但在更年期后发病率有所增加。而年龄和性别都属于不可改变的危险因素。 365医学网 转载请注明
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  高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、肥胖等因素则是导致动脉粥样硬化发生的几大重要危险因素: 365医学网 转载请注明
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  第一,高血压:高血压患者动脉粥样硬化发病率明显增高。高血压是促进动脉粥样硬化发生、发展的重要因子,而动脉粥样硬化所致的血管腔狭窄又可引起继发性高血压。因此二者之间互相影响,互相促进,形影不离。高血压促进动脉粥样硬化,多发生于大、中动脉,包括心脏的冠状动脉、头部的脑动脉等这些要塞通道。高血压致使血液冲击血管内膜,导致管壁增厚、管腔变细。管壁内膜受损后胆固醇、脂质等成分容易沉积,加重了动脉粥样斑块的形成。因此,高血压是动脉粥样硬化的危险因子。 365医学网 转载请注明
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  第二,糖尿病:糖尿病病人容易并发动脉硬化且遍布全身,包括脑部、心脏、肾脏、末稍血管,其发生的主要原因在于脂肪代谢障碍,其次为高血压。在糖尿病人中,发生脂肪代谢异常的,以体内胰岛素分泌极为低下和体型肥胖的病人居多。在胰岛素分泌极端欠缺的情形下,分解脂肪酵素的活性会增高,以致有大量脂肪酸游离出来。因此,在这种情形下,血液中的游离脂肪酸约有1/3涌进肝脏,合成为三酸油脂(俗称中性脂肪),三酸油脂进而合成为极低密度脂蛋白。但体型肥胖的患者,虽有较高浓度的胰岛素,但体内组织对胰岛素的作用有相当的抗拒性,在胰岛素作用无法充分发挥的情况下,游离脂肪酸也会升高,与胰岛素分泌低下的情况殊途同归。三酸油脂及极低密度脂蛋白的合成也会增高,这是一般糖尿病患者脂肪代谢异常的特征。有少部分的患者也可能合并胆固醇的上升,一方面对人体有害的脂肪成份含量上升,另一方面对人体有益的高密度脂蛋白的浓度反而下降。这种高密度脂蛋白在体内可将分布在血管平滑肌表面的游离胆固醇吸引到脂蛋白分子里面,反复吸引后,携带游离胆固醇到肝脏,透过胆汁酸的异化作用,将这些胆固醇排出体外。因此高密度脂蛋白在人体血管内,担任如同清道夫的工作,可以防止粥状硬化的进展。 365医学网 转载请注明
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  第三,高血脂症:动脉粥样硬化常见于高胆固醇血症,对于高胆固醇血症患者来说,可根据自己的血清胆固醇水平,选择不同的降胆固醇药物。 365医学网 转载请注明
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  第四,吸烟:吸烟是动脉粥样硬化的危险因素之一,亦是冠心病主要的独立危险因子。研究表明,大量吸烟可导致内皮细胞损伤和血内CO浓度升高。血中CO浓度的升高刺激内皮细胞释放生长因子,促使中膜平滑肌细胞向内膜迁入、增生,参与动脉粥样硬化的发生。大量吸烟可使血中LDL易于氧化,氧化LDL有更强的致动脉粥样硬化作用。烟内含有一种糖蛋白,可激活凝血因子Ⅶ及某些致突变物质,后者可引起血管壁平滑肌细胞增生。吸烟可以增强血小板的凝聚功能,升高血中儿茶酚胺浓度及降低HDL水平,这些都有助于动脉粥样硬化的发生。 365医学网 转载请注明
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  第五,肥胖。 365医学网 转载请注明
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  记者:从科学的角度来说,心脏是一个24小时不停工作的脏器,必须保证充足的血液供应,一旦造成局部心肌缺血或坏死,就会形成冠状动脉粥样硬化性心脏病。作为中国医师协会心血管内科分会冠脉介入专业委员会副主委,请您简单介绍一下,我国近年来,冠状动脉粥样硬化性心脏病的具体发病情况?以及在临床规范治疗方面的策略? 365医学网 转载请注明
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  袁祖贻教授:冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)发病率高、死亡率高,严重危害人类健康。随着我国的现代化进程,冠心病发病率逐年增高,据估计近几年我国冠心病患者达4300万,并有年轻化的趋势。冠心病已经成为我国居民死因构成中上升最快、公众健康威胁最大的重要疾病。目前国内每年死于各种冠心病的人数已超过一百万,是中国人群的主要死亡原因之一。其中35至55岁男性冠心病患者死亡率的增加最为迅速。因此,寻求更有效的预防及治疗措施,是当今全球普遍关注及医学界亟待解决的一项重要课题。目前介入治疗已经成为治疗冠心病主要手段之一。虽然国内冠心病介入技术已逐渐同世界先进水平接轨,已经有以循证医学为基础的指南与共识指导临床医生对冠心病患者进行诊治。但目前冠心病介入诊疗技术仍存在以下不足之处:第一,指南主要是以大量的循证医学试验为依据制定的,由于冠心病人群的临床病情、病程以及个体因素复杂多样,单一标准化的介入及药物治疗方案及疗程常常不能兼顾疗效与风险。所以面对个体化的患者,以指南为依据实施个体化的诊治策略是应对众多复杂临床情况的科学选择;第二,从整体观察,国内尤其是欠发达的西部地区诊疗水平仍然存在地域不平衡,对冠心病的诊疗缺乏一套最优化及规范化的诊疗策略。所以在遵循循证证据及指南的基础上,探索及制定一套适合个体化及规范化的冠心病诊治方案,将更加优化我国广大冠心病患者的诊疗,对于进一步提高我国尤其西部地区冠心病的诊疗水平和实际能力,降低冠心病的致死、致残率,提高人群健康水平具有十分深远的意义。我们以卫生部心血管专业重点学科项目为契机筹建西部心血管病医生协作网,此项目的目标是以现有的冠心病介入治疗方案为基准,与影像学及功能学相结合,指导冠心病的介入治疗;以药物基因学指导的冠心病介入治疗后个体化抗栓治疗,试图将现有的冠心病诊疗方案进一步优化及规范化,并利用网络教育平台等方式将其全面推广。 365医学网 转载请注明
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  记者:为提高动脉粥样硬化诊疗水平,引领动脉粥样硬化治疗技术的不断深入,目前国际上在此方面有哪些研究成果?  365医学网 转载请注明
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  袁祖贻教授:首先是细胞外基质重塑和炎症方面的重大突破,为动脉粥样硬化新型靶向疗法提供了新思路。 365医学网 转载请注明
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  目前对动脉粥样硬化发病机制和疗法的研究主要集中探究脂质和炎性如何诱发疾病的发生。来自耶鲁大学的研究人员在探索细胞外基质重塑和炎症之间的关系时发现,在小鼠机体中,改变结合细胞外基质的受体的信号就能够减轻炎症,以及动脉粥样硬化症的发生。研究者同时还揭示了细胞外基质的重塑如何控制机体炎症的发生,通过该研究或许能够探索出治疗动脉粥样硬化的新型靶点。 365医学网 转载请注明
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  记者:纵观我国“心血管疾病”学科技术发展,身为学科带头人,近年来,您先后主持了多项国家重点基金项目,对动脉粥样硬化的发生与发展有着独到的见解,并曾指出,冠心病的发生是不断变化的动态过程,因此,在发病前综合控制心血管疾病的危险因素是预防之重,包括戒烟、控制高血压,降血脂、控制糖尿病等,远离心脏“杀手”。作为中华医学会心血管病学分会常委,最后请您介绍一下,除了以上谈到的动脉粥样硬化研究成果外,全球心血管领域还有哪些最新重大研究成果? 365医学网 转载请注明
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  袁祖贻教授:除了以上谈到的动脉粥样硬化研究成果外,回顾2016年心血管领域的重大研究成果,可以概括为以下几个方面: 365医学网 转载请注明
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分子生物学领域相关研究成果 365医学网 转载请注明
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  第一,心肌细胞坏死新机制——心脏缺血和缺氧损伤、恶性重构和心力衰竭治疗新途径。 365医学网 转载请注明
  来自于北京大学分子医学研究所肖瑞平教授研究组研究发现受体相互作用蛋白3(RIP3)通过活化钙/钙调素依赖的蛋白激酶II(CaMKII),参与心脏缺血和氧化应激引起的心肌细胞程序性坏死的调节过程。他们发现RIP3的缺失能够预防缺血和氧化应激引起的心肌细胞的程序性坏死,而过表达RIP3则足以引起心肌细胞的坏死。与已知的多种细胞的程序性坏死不同,RIP3引起的心肌细胞坏死通过激活CaMKII,进而造成心肌细胞的程序性坏死以及后续的恶性心脏重构和心力衰竭。RIP3是通过直接磷酸化和活性氧依赖的间接氧化引起CaMKII活化的。同时,RIP3-CaMKII信号通路还参与心肌细胞的凋亡和炎症过程。 365医学网 转载请注明
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  第二,心肌钙离子通道RyR2长程门控机制的结构基础——心律失常新视野。365医学网 转载请注明
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  RyR2的突变会导致心脏功能紊乱,引发包括儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速、特发性心室颤动、心脏性猝死等在内的多种疾病。颜宁研究组报道了目前已知分子量最大的离子通道Ryanodine受体RyR2亚型处于关闭和开放两种状态的三维电镜结构,探讨了RyR2的门控机制。她们获得了分辨率分别为4.2埃的关闭构象和4.1埃的开放构象的两个结构。她们发现在开放构象中,该通道发生扩张,从而使得钙离子能够顺利地从肌质网内部转移到细胞质中,阐明中心结构域极有可能是引发RyR开放的关键。 365医学网 转载请注明
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  第三,揭秘转录因子如何相互作用制造心脏——结构性心脏病新机制。365医学网 转载请注明
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  来自格莱斯顿研究所的研究者通过追踪对心脏发育非常关键的三种转录因子NKX2-5, TBX5和 GATA4,首次揭示了这三种转录因子在基因组和物理水平上的相互作用机制。此外,调节这些蛋白的基因发生突变往往会引发先天性的心脏疾病。随后研究人员培养出了转录因子在基因组上相互结合的晶体结构,这种晶体结构表明蛋白质在基因组上不仅可以彼此靠近,而且其在物理上可以进行“接触”。 365医学网 转载请注明
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  第四,可控制心脏血管生长的关键蛋白——治疗心脏病的新型疗法。 365医学网 转载请注明
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  心脏病患者心肌死亡的主要原因是缺氧。来自斯坦福大学等机构的研究人员通过研究开发了一种新药,该药物可以将心脏病发作引发的损伤降低到最低,该研究同时也揭示了一种新型的控制点来帮助控制心脏中新血管的生成,研究者发现名为RBPJ的蛋白作为一种主要的基因控制器来调节成体心脏的血管生长,RBPJ可以作为新血管生成的制动器,这样我们就能够设计出阻断RBPJ的新型药物来促进血管生长并且有效改善心脏病患者的预后情况,RBPJ蛋白或许可以作为一种新型的治疗靶点。 365医学网 转载请注明
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  第五,钠、糖代谢新机制——糖尿病相关高血压治疗的新认识。 365医学网 转载请注明
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  高盐摄入是导致高血压的主要危险因素,众多指南均建议2型糖尿病患者减少盐的摄入。第三军医大学祝之明团队通过研究发现长期高盐摄入增加脂肪组织Na+浓度,并通过改变渗透压上调脂肪PPARδ的表达及促进脂肪分泌脂联素(adiponectin),进而下调肾脏SGLT2的表达,减少尿钠和尿糖的重吸收,以防止机体钠水潴留及维持血糖与血压的稳态。但对糖尿病小鼠(db/db)而言,长期高盐虽能增加脂肪的PPARδ表达和脂联素的分泌,但高血糖增加了SGLT2表达和活性, 并拮抗了脂联素的作用,使尿钠排泄减少,因此容易发生钠、水潴留。此研究为糖尿病相关高血压的糖盐共治提供了理论依据和干预靶点。 365医学网 转载请注明
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  西安交大田刚团队最近发现,脂肪组织功能紊乱,肾周脂肪组织来源性瘦素表达增加,进而参与肾脏损伤的发生;替米沙坦可以通过降低代谢综合征大鼠的内脏脂肪组织堆积,改善肾周脂肪组织功能,调节局部脂肪组织失衡的Ang II-AT1R和ACE2-Ang(1-7)-Mas Receptor信号通路表达,进而减少瘦素的释放,发挥间接的肾脏保护作用。阐明了内脏脂肪组织和代谢综合征相关肾病之间的联系,揭示了替米沙坦对内脏脂肪组织和肾脏保护作用的潜在机制。 365医学网 转载请注明
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  第六,非编码RNA的作用——参与多种心血管疾病的发生。 365医学网 转载请注明
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  非编码RNA的失调会引发多种机体的异常反应,包括癌症、心血管疾病、神经发育疾病以及肝脏疾病。利用小鼠遗传工具,研究者就在培养皿中追踪了小鼠心脏肌肉形成的关键过程,这项研究工作包括很多步,最重要的是,研究者首先在心脏的早期祖先细胞中鉴别出了大约140个microRNA分子。随后研究者对这些microRNA进行筛选来寻找可以驱动心肌细胞形成的关键microRNA分子。最后研究者发现了关键的miR-322/503簇分子。研究者希望通过后期更为深入的研究,利用这些筛选出的microRNA分子来治疗人类的多种心脏疾病,包括心力衰竭等。 365医学网 转载请注明
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  来自山东大学王双喜团队发现高血糖、高脂、高同型半胱氨酸等心血管疾病的高危因素能诱导miR-133a在血管内皮细胞的异位表达,引起GTPCH1 mRNA的降解,导致血管内皮功能异常;他汀类能抑制miR-133a在血管内皮细胞的异位表达,从而恢复GTPCH1-BH4的生物合成而使eNOS复耦联,改善血管内皮的功能。这一重大研究成果不仅解析了血管内皮功能异常和他汀降低心血管疾病风险的分子机制,也提示抑制miR-133a可能是他汀类药物引起横纹肌毒性的关键机制。另外,最近发现,其他类型的非编码RNA,如LincRNA,也在心血管疾病的发生中起关键作用。 365医学网 转载请注明
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  第七,肠道菌群变化与乙酸产生的因果关系——治疗肥胖新启示。 365医学网 转载请注明
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  对于减肥,多数人能想到的办法就是“劳其筋骨”、“饿其体肤”,然而现实残酷,许多人花了“大力气”,收效却只有一点点。其实,肥胖只是众多代谢性疾病的一种,高血压、糖尿病、冠心病和中风等疾病和肥胖都有着共同的诱因:肠道菌群紊乱。在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学医学院和丹麦哥本哈根大学的研究人员鉴定出肠道菌群变化如何导致肥胖。研究人员比较了乙酸和其他的短链脂肪酸,发现在摄入高脂肪食物的啮齿类动物体内存在更高水平的乙酸。他们也观察到灌注乙酸也会刺激胰腺中的β细胞分泌胰岛素。接下来,研究人员确定当将乙酸直接注射进啮齿类动物的大脑中时,它通过激活副交感神经系统触发胰岛素水平增加。最后,研究人员在肠道菌群变化与胰岛素分泌增加之间建立了因果关系。在人类和啮齿来动物中,肠道菌群变化与肥胖和代谢综合征相关联。这项研究为我们提供了一种新的机制来解释啮齿类动物体内的这种生物现象。 365医学网 转载请注明
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遗传及流行病学相关研究成果 365医学网 转载请注明
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第一,基因组关联研究(GWAS)
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  GWAS是检测特定物种中不同个体间的全部或大部分基因,从而了解不同个体间基因差异的一种方法。近日,国际顶尖学术期刊《Science》杂志在线发表了美国西奈山伊坎医学院基因团队的一篇研究论文,通过GWAS鉴定了数百个心血管代谢疾病(CMD)的风险位点,同时对六百名冠心病患者的不同组织进行了基因分型和RNA测序。通过分析多个组织的基因表达数据,鉴定了在单一组织起作用的致病基因,也发现了以网络形式跨组织起作用的致病基因。这是人类首次对冠心病(CAD)患者血液、血管和代谢组织的RNA序列进行系统性分析。 365医学网 转载请注明
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第二,血管疾病家兔模型的基因组和转录组 365医学网 转载请注明
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  家兔是生物医学研究中的一种重要模式生物。相比于大小鼠,家兔的脂代谢特征与人类更加接近。来自上海生命科学研究院的团队通过高通量测序,首次系统揭示了高脂血症和动脉粥样硬化家兔模型在基因组和转录组上的独特特征。研究人员对三种最常用的实验家兔品系,包括新西兰白兔(NZW)、日本白兔(JW)和渡边可遗传性高脂血症家兔(WHHL)进行了全基因组测序。群体遗传分析表明WHHL的遗传多样性最低,但却积累了最高比例的高频有害突变。研究人员同时对WHHL和高胆固醇饮食喂养的NZW中的相关组织开展了转录组测序。比较发现,这两种家兔模型虽然高胆固醇血症的类型不同,但主动脉病变却显示了类似的表达谱。然而,肝脏的表达谱仅在高胆固醇喂养的NZW,而不在WHHL,中显示出炎症反应和异常的脂代谢。这些结果为合理选择家兔模型提供了重要依据,同时也为脂代谢和相关心血管疾病的分子机制研究提供了新的启示。 365医学网 转载请注明
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第三,CRISPR/Cas9治疗PRKAG2心肌肥大综合征 365医学网 转载请注明
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  PRKAG2心脏综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,由编码AMPK蛋白激酶g2亚基的PRKAG2基因缺陷所致,主要特点为心肌糖原贮积、心肌肥厚、心室预激和进展性传导系统疾病,该病易诱发心源性猝死。心肌细胞的不断病变最终发展为心脏衰竭,并需要进行心脏移植。武汉大学生命科学学院宋保亮研究组和上海复旦大学附属中山医院颜彦研究组合作研究使用腺病毒相关病毒9(AAV9)递送的CRISPR/Cas9在小鼠模型上成功治疗PRKAG2心脏综合征,研究人员从患病的家系中检测到AMPKg2的H530R突变,并构建了表达该突变基因的转基因小鼠和基因敲入小鼠模型。两种小鼠模型均成功再现了病人的主要病理特征,从而首次证实该突变导致PRKAG2心脏综合征的发生。研究人员将基因编辑工具CRISPR/Cas9装载在安全高效的AAV9中并递送到小鼠心脏表达,实现特异性地编辑突变的等位基因,并显著逆转该心脏病的主要指标。该研究也首次证实CRISPR/Cas9基因治疗策略可应用于人类的显性遗传性心脏病。 365医学网 转载请注明
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第四,亚精胺--保护心脏,延长寿命 365医学网 转载请注明
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  Frank Madeo等人发现持续在小鼠饮用水中添加亚精胺可以延长它们的寿命中值。即使在小鼠已达中年时才开始添加,同样也能产生效果。亚精胺改善了年龄较大小鼠的心脏功能,而延缓心脏衰老可以促进寿命延长。研究团队还通过问卷的形式调查约800人(位于意大利布鲁尼科)食用不同食物的频率。结果显示,亚精胺摄入量较高与心脏衰竭和其他心血管疾病风险较低以及血压较低相关,这样的关联在男性身上尤为明显。因此呼吁应及时开展更加严格的临床研究,以测试通过饮食摄入亚精胺的治疗意义,并最终应用于人体。 365医学网 转载请注明
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再生医学相关研究成果 365医学网 转载请注明
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第一,科学家利用皮肤细胞成功治疗心脏受损
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  Funakoshi就对来自皮肤细胞重编程形成的诱导多能干细胞(iPS)进行操作使其转变成心脏细胞,而由iPS分化形成的心脏细胞就可以有效经历所有的发育阶段。研究者表示,不同阶段的心脏细胞往往行为并不相同。因此准备了不同成熟阶段的心脏细胞,并且将其移植入活体小鼠受损的心脏中。接受成熟20天的心脏细胞的受损心脏就会较好地接纳移植入的心脏细胞,而这要比成熟时间较长或较短的心脏细胞的植入效果好得多。这就表明进行成功细胞疗法时心脏细胞的最优成熟阶段非常关键。 365医学网 转载请注明
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第二,科学家将成纤维细胞成功重编程形成心脏祖细胞 365医学网 转载请注明
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  来自威斯康星大学的研究人员成功地制造出了主要的心脏细胞,即用于形成发育心脏的原始祖细胞。研究者报道了他们可以将小鼠的成纤维细胞成功编程产生诱导的心脏祖细胞。利用5种基因研究人员就可以将成纤维细胞推回至发育阶段,进而转变成为制造心肌细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的心脏祖细胞。如果其可以在人类细胞中复现,那么有一天或许就可以帮助人类用于治疗多种心脏疾病。 365医学网 转载请注明
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第三,干细胞技术与精准心血管医学的完美结合 365医学网 转载请注明
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  研究者们利用源自并不知道是否有遗传倾向产生心脏问题的7个人的iPS细胞制造出心肌细胞。他们对这些心肌细胞产生的RNA分子进行测序以便了解它们正在表达哪些蛋白以及表达量的多少。他们通过比较这个人的心肌细胞基因表达模式和不受影响的其他人的心肌细胞的基因表达模式,能够精确地找出一种重要的参与对罗格列酮药物作出反应的代谢途径。他们也能够通过使用一种基因组编辑技术提高这个途径中的一个基因的表达和恢复正常功能来校正这种缺陷。最后,他们构建出源自另外接受过心脏活组织检查或移植的3个人的iPS细胞。这种源自病人的iPS细胞平台允许我们不仅预测人体的功能,而且也学会更多地了解关键性的疾病相关途径。 365医学网 转载请注明
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临床研究相关成果 365医学网 转载请注明
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第一,无需电池的自动心脏起搏器
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  为了彻底摆脱电池和电导线的束缚,瑞士伯尔尼大学的生物医学工程师受两个多世纪前机械钟表自动上发条技术的启发,研发出了一种全新的心脏起搏器,可以利用患者自身的心脏跳动,为设备提供持续动力。研究人员去掉自动手表上显示时间的部分,将发条装置安放在一个3厘米宽的小盒中,并缝合至活猪的心肌中。该装置的输出功率为50毫瓦,而市面上常见的起搏器所需的电力大约为10毫瓦,因此该装置可以轻松驱动电子心脏起搏器。如果测试成功的话,医学界将可能见证首款含有集成电池和能量采集部件的心脏起搏器的诞生。 365医学网 转载请注明
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第二,全球首个可降低心血管风险的降糖药 365医学网 转载请注明
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  糖尿病治疗药物一直都被寄予希望能降低患者心血管并发症的风险。EMPA- REG OUTCOME临床试验是一项长期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。研究数据表明,在平均3.1年期间,与安慰剂相比,Jardiance(empagliflozin,恩格列净)治疗使2型糖尿病患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中风险显著降低14%。其中,心血管(CV)死亡风险显著降低38%,非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中风险方面无显著差异。由此,Jardiance成为目前唯一一个在心血管终点试验中被证实可降低心血管风险的降糖药。 365医学网 转载请注明
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第三,药物MYK-461可阻止和逆转肥厚性心肌病 365医学网 转载请注明
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  MyoKardia公司、哈佛大学医学院、科罗拉多大学和斯坦福大学的合作在Science期刊上发表论文证实作为该公司的候选先导药物(lead drug candidate),MYK- 461能够预防和逆转多种肥厚性心肌病模式基因突变小鼠的疾病进展。基于之前培育出的HCM模式小鼠,证实早期和长期服用MYK- 461可阻止这种疾病的发展。这项研究还发现,MYK- 461可阻止左室纤维化的发生。因而表明,MYK- 461有潜力成为治疗HCM的一种重要新方法。 365医学网 转载请注明

(本次采访感谢365医学通讯社的大力支持!)

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作者简介
袁祖贻
单位:西安交通大学第一附属医院
简介:  袁祖贻,教授,博士生导师。现任西安交通大学医学院第一附属医院副院长、心血管病医院院长、西安交通大
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