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精准医学与中国实践:回顾与思考
作者:董尔丹[1] 
单位:国家自然科学基金委医学部[1]  
文章号:W121777  
2017/7/15 11:11:08    
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一、精准医学的解读  1.精准医学的概念:   健康是生命过程的永恒主题之一。医学实践是驱逐疾病和维护健康的日常实践过程。在医学实践中,人类逐渐发现了一些疾病的发生和治疗规律,首先形成了朴素的医学观和来源于实践的经验医学模式,如中国《黄帝内经》的阴阳平衡学说和古希腊《希波克拉底文集》中的体液平衡学说[1]。随着现代生物医学研究技术快速发展,医学实践发生了长足进步。1977年Engel[2]首次提出应把社会、心理和行为等因素纳入医学模式中。
一、精准医学的解读 365医学网 转载请注明
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1.精准医学的概念:
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  健康是生命过程的永恒主题之一。医学实践是驱逐疾病和维护健康的日常实践过程。在医学实践中,人类逐渐发现了一些疾病的发生和治疗规律,首先形成了朴素的医学观和来源于实践的经验医学模式,如中国《黄帝内经》的阴阳平衡学说和古希腊《希波克拉底文集》中的体液平衡学说[1]。随着现代生物医学研究技术快速发展,医学实践发生了长足进步。1977年Engel[2]首次提出应把社会、心理和行为等因素纳入医学模式中。1990年,Evans和Stoddart[3]提出了"生物-心理-社会-环境"医学模式。在这种医学模式中,危害健康的因素如遗传、生物、心理、环境、社会、生活方式和医疗系统等,交织形成了复杂的健康多因素模式网络。近年来,基因组医学、环境医学、循证医学、整合医学等新概念不断涌现,推动了医学实践的进步,对医学研究的快速发展产生了深远影响。 365医学网 转载请注明
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  "精准医学(precision medicine)"最早由美国哈佛大学商学院Christensen教授于2008年提出,指通过分子检测直接获得明确的诊断结果,使医生不再依赖于直觉和经验进行诊断[4]。但这个概念当时并未引起医学界的充分重视。2011年美国国立卫生院(National Institutes of Health, NIH)下属的"发展新的疾病分类法框架委员会"发表了"迈向精准医学:建立一个生物医学知识网络和一个新的疾病分类法框架",精准医学才作为个体化医学的新表述被业界广泛关注[5]。2015年美国推出精准医学计划,将精准医学定义为一种正在发生的疾病预防和诊疗模式,这种模式将个体的基因变异、生存环境、生活方式作为个体疾病预防和诊疗的关键因素进行考量[6]。同年,我国学者詹启敏将中国的"精准医学"定义为应用现代遗传技术、分子影像技术和生物信息技术,结合患者生活环境和临床数据,实现精准的疾病分类及诊断,制定个性化的疾病预防和治疗方案[7]。以上两个定义都涵盖了精准医学"准确"和"精密"两重含义。剖析这两个概念,精准医学并没有在病因认识上提出新的观念,即没有突破生物-心理-社会-环境医学模式的认识论范畴,而是从方法学的角度提出,通过精密的测量或量化各种致病因素,再准确选用或调整干预治疗措施,以达到精准地维护健康、治疗疾病的目的,同时最大限度减少干预措施的副作用。 365医学网 转载请注明
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  因此,精准医学是一种复杂病因医学模式下的解决方案,既是基于各种病因的精确干预手段,也是根据病因量化评估结果进行的量化治疗。从哲学角度看待这一概念,精准医学的意义是划时代的,即人类历史上第一次从方法学的角度提出了一种全方位的医学实践模式。从科学发展史来看,精准医学体现了人类科学技术不断进步中最重要的三个方面,即各种工具的运行速度不断提高、测量精度不断提高和干预精度不断提高。 365医学网 转载请注明
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2.精准医学的历史渊源: 365医学网 转载请注明
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  从2011年11月精准医学计划概念的提出[5],到2015年1月美国政府正式提出精准医学计划,精准医学实际是医学研究和产业化技术发展和积累的必然结果,其发展具有丰富的历史渊源。 365医学网 转载请注明
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  众所周知,当前的医学实践正在发生3个重要的战略转移,即目标上移、重心下移和关口前移。目标上移是指从单纯的疾病诊治上转移到维护并促进健康的更高目标;重心下移是指从以医院为中心的医疗服务模式转移到以社区、家庭及人群为单位的健康服务与健康管理模式;关口前移是指从疾病的诊断与治疗前转移到疾病预防,健康教育与健康促进。以上理念催生出了"4P医疗模式",即预测(prediction)、预防(prevention)、个性化(personalization)和参与(participation)[8]。此外,在医学研究和实践过程中,为了提高医学研究的针对性和有效性,提高临床研究的质量,最大限度整合现有研究能力和医疗资源,提高健康的维护能力,发展出了TIDEST模式,即找靶点(targeted)、整合(integrated)、以数据为基础(data-based)、循证为依托(evidence-based)、系统医学(system′s medicine)和转化医学(translational medicine)。这些模式都力图反映医学实践的新特点,引领医学研究的新方向。 365医学网 转载请注明
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  显然,最新提出的精准医学实际上是此前各种医学模式概念的综合,是对4P模式和TIDEST模式等医学模式的兼收并蓄。从实践的理念上是4P医疗模式的融合,从实践的操作上是TIDEST模式的综合。简单地说,精准医学就是量体裁衣,是根据每一患者疾病发展不同的阶段制定个性化的预防和治疗方案。美国NIH的Collins和Varmus[6]指出,精准医学即个性化医疗。个体化医疗最早在20世纪70年代提出,但限于当时的医疗水平和科技发展水平,未引起医学界的足够重视。直至2002年人类基因组计划完成后,个体化医疗才逐渐在医学研究领域中受到关注。人类基因组计划的完成使人类能够首次从全基因组的水平观察、研究和分析疾病。随后的表观遗传组、转录组、蛋白质组、脂质组、微生物组、代谢组以及暴露组等研究,使得人类能够从分子、细胞水平阐释疾病的发生和发展[9]。同时,大量临床实验数据的积累,为实施大规模队列研究和人类表型组计划奠定了基础。再者,DNA测序技术的飞速发展以及超级计算机对生物大数据分析处理能力的提升,也使精确分析表型与遗传因素之间的关系成为可能。因此,与以往医学模式相比,精准医学的独特之处是将人们对疾病机制的认识与生物大数据和信息科学有机地交叉在一起,通过疾病精确分类及诊断,为患者提供更具个性化、更具针对性的治疗措施。 365医学网 转载请注明
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  实现对健康与疾病状态的精准观测和个体化预防和治疗,是医学发展的必然要求。我国历代医学家在朴素的医学实践中也提出了上述理念。2 000多年前扁鹊见蔡桓公,就一定程度上体现了疾病个体化预防的概念。中医理论辩证论治、同病异治和异病同治等治疗原则中已经体现了个体化治疗的精神。可以说精准医学的精神实质与中国传统医学理念一脉相承。除此之外,中医的系统论治和整体论治的治疗原则将中医临床实践作为一种系统性疗法,更加关注各种复杂因素之间、复杂因素与整体之间的相互关系,包括不同器官之间的相互影响,体内外环境间的相互影响等,基于这些综合考虑,采用不同药物配伍来进行防病、治病,这种认识和实践方式与现代将复杂慢病作为一种全身系统性疾病来治疗的认识不谋而合。因此,中医系统论治和整体论治的实践原则也是精准医学的应有之义。 365医学网 转载请注明
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3.精准医学的内涵: 365医学网 转载请注明
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  首先,精准检测技术的突破与积累是精准医学发展的基础。目前相关精准检测技术的发展有两个要素:一是构建"组学"大数据样本库,如基因组学、转录组学和蛋白组学等;二是探究基因型与表型的关联。基因测序是建立"组学"大数据库和关联分析的基础。2001年完成首个人类基因组图谱以来,经过十多年的努力,新的测序方法不断完善,测序成本和耗时呈指数级下降,同时全基因组序列解读能力,包括对基因突变、缺失、扩增、重组的定位分析能力,以及确定这些变化在基因组中所占比例等分析能力均有极大提高。此外,相关技术设备的进步也成为精准医疗得以实施的重要原因。如通过正电子发射计算机断层显像-计算机断层扫描等分析,可精准观察肿瘤细胞糖代谢情况。 365医学网 转载请注明
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  其次,精准干预手段的突破与积累是精准医学发展的关键。靶向药物治疗,是基于患者基因测序结果,以特定分子为靶点,通过阻断或影响其功能,从而达到特异性抑制疾病发生与发展,减少不良反应的治疗手段。靶向药物的广泛应用,为不同遗传变异背景下各种靶向药物的疗效及不良反应等方面提供了充足的数据积累。近年来美国批准了多种针对变异基因、蛋白或者特定的受体和通路的靶向药物和肿瘤分子诊断试剂。这些精准诊疗手段的发展,推动了癌症治疗进入精准时代,医学界对于疾病的认识已从传统意义上的病理分型开始转入到了基因检测指导下的分子分型。 365医学网 转载请注明
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  此外,医学诊疗系统和信息收集方式的革新和积累是精准医学发展的重要保障。医疗信息的数字化使得患者的病历、影像检查结果、病理检查结果和远程医疗资料等能够通过互联网上传至云端服务器,为大数据分析提供可能。这些数字化系统的建立和分析能力的提高为信息的抽提、分类、量化提供了技术保障,也为大数据录入和信息整理提供了关键的基础。另外,随着可穿戴移动健康设备的发展,通过移动设备收集来自人体的生理和行为数据,这些数据日积月累构成个人大数据,分析这些数据能够得到个人较为完整的健康状态以及疾病预警信息,结合个人基因谱和完整病史数据,能够更准确地跟踪病程进展、判断短期风险和长期预后。与传统临时求诊时检查相比,大数据能够提供更有效、更个性化的临床干预和健康指导方案。 365医学网 转载请注明
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4.精准医学的影响: 365医学网 转载请注明
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  目前的临床实践中,诊疗策略仍然是由医生的经验主导。这种模式下,临床诊疗过程往往存在较多的不确定性,即医生根据经验对患者尝试不同药物及不同剂量,治疗效果不理想时更换药物或调整剂量,直至达到相对理想的效果。这种状况在慢性心血管疾病领域尤为突出。这种诊疗模式的不足造成医疗资源巨大浪费,治疗效果也差强人意,难以预期药物的不良反应。美国医学院2012年研究表明,2009年美国医疗系统因不必要的诊治、无效医疗和预防失误等原因而造成的浪费高达7 500亿美元,大体相当于医疗总开支的30%[10]。而精准医疗则是个体化的治疗,医生通过分析患者的个人信息,与相关大数据进行比对,精确找到致病的靶点,直接应用正确的药物实施靶向治疗。例如,针对乳腺癌的不同分子分型,采取不同的治疗方式,已经在临床上取得了巨大的成功[11]。随着技术的进步及样本数量的累积,越来越多的疾病可以直接通过基因测序分型,进行精准诊断及治疗。 365医学网 转载请注明
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  精准医疗也将转化医学研究提升到了一个新的高度。传统的转化医学仅强调基础研究成果与临床实践之间的双向转化,即"从实验台到临床"的转化和"从临床到实验台"的转化,这种转化缺乏效率,应答率低,临床试验失败率高。而精准医疗模式下的转化研究根据受试对象的健康大数据,选择合适的人群,提高有效应答率,能够使临床研究快速达到有效的终点。此外,精准医学背景下的生物大数据与健康大数据关联分析,也有助于发现分子靶点对应的生物学表型,从而引导新型靶向药物的研发。 365医学网 转载请注明
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二、各国精准医学计划 365医学网 转载请注明
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1.美国精准医学计划:
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  2015年1月20日,美国政府在国情咨文中提出了"精准医学计划(precision medicine initiative, PMI)"。美国政府在2016财年向该计划投入2.15亿美元,以便更好地了解疾病形成机制,进而为实现"精确施药"铺平道路,并希望以此引领一个医学的新时代。 365医学网 转载请注明
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  首先,美国为其PMI设立了短期目标和长期目标。一方面,其短期目标是使精准医学在肿瘤领域得到全面应用和发展,具体内容包括:(1)通过大量分析肿瘤基因组数据,研究致癌机制,促进制药产业和分子诊断试剂的研发,以实现对肿瘤发病风险、分类诊断以及治疗策略的精准评估。(2)利用基因检测技术,同步解析敏感突变与耐药突变,帮助医生为患者选择最合适的药物组合方案,建立新的肿瘤细胞模型来预测治疗策略的有效性,并确定耐药的机制,开展限制靶向用药耐药性的研究。(3)通过建立一个"癌症知识网络",用数字化方式来储存和传递分子及医疗数据,在科学家、医护人员和患者之间筑起沟通的桥梁。另一方面,其长期目标是实现精准的健康管理。为实现该目标,该计划拟一方面通过鼓励和支持科学家创造性地开发新方法来检查、测量和分析海量的生物医学信息包括分子、基因、细胞、临床、行为、生理和环境参数。此外,该计划拟通过开展"百万人基因计划",建立一个大于100万志愿者的样本数据库,该数据库包括患者的基因数据(包含RNA和DNA)、蛋白质数据、生物样本数据(如细胞数量)、代谢物数据、行为学数据(如摄取的热量数据、移动健康设备获取的数据)和他们的电子健康记录(各种诊断化验结果),然后将这些数据直接链接到他们的电子病历上。这些数据将有助于研究者开展高级药物基因组学研究,为患者开出正确的药物处方以及确定更加合理的用药剂量。这些研究项目将推动对慢性复杂疾病的理解,如疾病的起源、发病机制、疾病预防和临床治疗,同时也将有助于加强对罕见的人类功能退化性突变的识别,为精准医疗奠定广泛而坚实的基础,为寻找常见疾病防治的药物靶标提供线索。 365医学网 转载请注明
  其次,美国精准医学计划运作方式包含三个方面内容:一是科学内容(如百万人基因组与肿瘤基因组计划);二是政府功能的相应改变及法规标准的建立;三是公私合作,社会参与。其具体措施包括:在2016财年预算2.15亿美元,其中1.3亿美元拨给NIH,用于资助研究团体和招募志愿者,建立生物样本库,目标是收集100万人的医疗记录、基因和生活方式等数据;7 000万美元资助国立癌症研究所,用于肿瘤发生机制的研究及其治疗药物的研究;1 000万美元提供给美国食品和药品监督管理局(FDA),用于建立项目数据库的监管机制;此外,还投入500万美元,资助国家卫生信息技术协调办公室,用于设立相应的标准与法规,以确保数据的共享不会侵犯个人的隐私[6,12]。 365医学网 转载请注明
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  美国精准医学计划对医学诊疗产业发展将带来深远影响。首先是海量生物样本库的建立和发展。精准医学计划涉及百万人量级的组学信息,包括这百万人生物样品的获取、保管、提取和检测,百万人队列健康信息的收集和整理等。这些样本完成检测后,百万人数量级的生物信息数据则必定会促进大规模数据库的建立和发展。其次是海量数据信息的挖掘和提取。海量的样本库和组学数据库将形成海量的数据,通过对这些数据分析、提取、分类,进一步挖掘出关键信息,将信息变成证据,必将带动医学研究和诊疗产业的发展。第三是新的分子诊断标志物和药物靶点的发现。上述数据的收集和发掘可促进开发大量新的分子诊断标志物,发现大量新的药物治疗靶点,极大促进分子诊断试剂和靶向药物相关产业发展。此外,精准医学计划将带动新的医疗装置的发展,例如移动健康设备及相关应用软件等。 365医学网 转载请注明
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2.其他国家精准医学相关计划: 365医学网 转载请注明
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  精准医学不仅关乎个体健康,更是医学实践模式重大变革,成为新一轮国家科技竞争的战略制高点之一。美国精准医学计划引起了很多国家地区的高度重视,欧盟、英国和澳大利亚等国家也在积极布局,加速推进相关计划的开展。欧盟启动2期创新药物计划,共投入30.726亿欧元,用于发展新型疫苗和药物,以及慢性疾病诊断标志物等。此外,还有大规模复杂基因组计划及基于欧洲人背景建立的百万欧洲人基因组联盟计划。英国2015年宣布成立精准医学提升基地,作为国家精准医学创新中心。该计划前5年投入5 000万英镑,主要发展新型精准医学检测方法和治疗方法。澳大利亚国家癌症基金投资1 000万澳元,开展为期5年的1万人肿瘤基因测序计划。 365医学网 转载请注明
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三、精准医学的临床应用现状 365医学网 转载请注明
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  精准医学的临床实践最早是从肿瘤领域开始的。肿瘤作为多基因遗传相关疾病是现阶段技术条件下精准医学实践的天然对象。自从癌基因和抑癌基因发现以来,每年在肿瘤相关领域发表了大量的研究成果,阐明了诸多肿瘤驱动基因在肿瘤发生发展中作用的分子机制。精准治疗最早的成功应用案例是将人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER2)单克隆抗体应用于治疗乳腺癌HER2阳性亚型患者,这一临床试验的成功极大鼓舞了针对肿瘤的靶向药物研发。目前美国FDA批准的肿瘤靶向药物已经超过30种。在一系列分子靶向药物临床实践的巨大成功鼓舞下,人们也试图将这一模式复制到其他慢性疾病领域,以推进整个医学实践精准化发展。 365医学网 转载请注明
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1.精准医学在肿瘤领域的临床实践: 365医学网 转载请注明
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  与其他主要慢性疾病相比,一旦发生肿瘤,其病程受驱动分子的影响相对显著。近30年来,肿瘤分子生物学、肿瘤发生发展的分子机制研究的大量进展,使得从肿瘤DNA的复杂突变信息中确定关键分子驱动事件成为可能,针对DNA突变的靶向药物应用于肿瘤也成为必然选择。在肿瘤精准医疗中,根据患者的基因和关键分子等信息对患者进行分子分型,帮助医生制定治疗方案已成为趋势。肺癌是肿瘤精准医学临床实践的典型疾病。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)-2基因突变、间变性淋巴激瘤酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因重排是肺癌常见驱动性分子事件,对肺癌患者进行EGFR和ALK等基因检测,依据检测的结果给予精准治疗,已经写入美国国立综合癌症网络的肺癌治疗指南。此外,肿瘤精准治疗的成功,大大促进了肿瘤相关诊断分子标志物的发展和应用。将基因、分子标记物与疾病状态、预后及药物疗效联系在一起,研制出相关临床诊断及分子检测试剂。伴随诊断是其中重要的分子分型产品,其功能包括:确定哪些患者最有可能受益于特定的治疗产品;确定哪些患者可能因治疗而发生严重不良反应;监控治疗反应,及时调整,改善治疗的安全性和有效性。 365医学网 转载请注明
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  尽管肿瘤精准治疗取得了巨大进展,但也面临一些问题。一是肿瘤组织的异质性。肿瘤的高度异质性是由于肿瘤细胞群体中细胞DNA不断变异引起的。肿瘤DNA测序时,从体内肿瘤组织或者血液中获取的少量细胞的DNA信息能在多大程度上代表整个肿瘤细胞群体,仍然是个问题。另外,应该以多大比例的肿瘤细胞突变率作为选择靶向治疗的标准,相关的指导信息仍有待更多的临床数据支撑。二是肿瘤DNA的不稳定性。由于肿瘤基因组的不稳定性,其DNA不断随机突变,产生了大量的突变。如何从这些随机突变中筛选出关键的驱动事件仍然是DNA生物信息学分析的难题。目前还没有很好的筛选体系,而且缺乏统一的标准。三是肿瘤靶向药物的有限性。目前FDA批准的靶向药物超过30个,其针对的分子靶点约有20个。然而已知的在肿瘤发生发展中起关键作用的基因约有数百个,这还不包括近来发现的大量肿瘤相关非编码RNA。四是肿瘤组织的快速进化及耐药性。肿瘤是一种克隆进化性疾病,DNA随机产生的突变不断赋予肿瘤细胞新的能力,化疗或靶向治疗耐药就是肿瘤细胞通过变异重新获取对药物抵抗能力的表现。临床实践表明肺癌对EGFR-TKI靶向药物的敏感性通常仅10个月左右,之后即出现耐药[13]。五是肿瘤驱动基因的高度复杂性。肿瘤是一种多基因病,可能存在多个关键驱动事件,究竟应该首先针对哪个关键驱动分子给予靶向治疗?这就带来了靶向治疗药物使用顺序及组合的决策困难。六是肿瘤免疫治疗的精准化问题。目前影响肿瘤免疫治疗疗效的主要问题之一是缺乏精准的伴随诊断方法,从而筛选出能够通过免疫治疗获益的人群,避免免疫治疗的盲目性。 365医学网 转载请注明
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2.精准医学在心血管疾病中的临床实践: 365医学网 转载请注明
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  心血管病是典型的慢性复杂性疾病,从发病前、发病、进展等各个阶段都受到包括生物-心理-社会-环境因素的交错影响,导致治疗反应性及疾病转归的差异。因此,心血管疾病预防和诊疗的精准化是精准医学模式能否推广到整个医学领域的试金石。 365医学网 转载请注明
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  心血管病的精准诊疗主要包括两个方面:一是单基因突变所致心血管病的基因诊断;二是建立在药物基因组学基础上的个体化治疗。其目标是精准检测、精准解读和精准干预,这也是目前的难点。在一些常用心血管药物精准诊疗方面,人们也进行了一些探索。例如,华法林是临床上应用最为广泛的抗凝药物,机制是通过抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ在肝脏的合成而发挥抗凝作用。目前发现,影响华法林在体内代谢的相关基因数十个,这些基因的个体化差异导致华法林药效的显著个体化差异。2005年美国FDA将VKORC1、CYP2C9基因的基因型检测列入华法林使用说明书[14]。氯吡格雷是血小板聚集抑制剂。研究发现与氯吡格雷药效相关的易感基因达到162种,其中有较为显著影响的主要是CYP2C19、Pon-1和ABCB1。有上述易感基因相关基因型的患者可能会在使用氯吡格雷的过程中发生氯吡格雷抵抗现象[15]。 365医学网 转载请注明
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  心血管疾病的精准预防也是精准医学在心血管病领域重要的应用方向。通过检测心血管疾病相关易感基因,确定易感人群,对易感人群进行宣教,有针对性地对其日常行为和生活方式等进行干预,可以有效预防心血管疾病发生。以乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)2的分子分型为例,携带该基因变异的人群对心肌缺血更为敏感,容易发生心肌梗死[16]。ALDH2参与醛类分解代谢,ALDH2(Glu504Lys)基因突变使乙醛脱氢酶活性降低10倍以上,乙醛的代谢过程受阻,大量乙醛滞留在体内,使心肌更易受到氧化压力的破坏。另外,ALDH2是血管扩张调控因子一氧化氮体内生成代谢的关键酶之一。如果患者基因中携带有Glu504Lys突变,ALDH2的硝酸酯酶活性会降低10倍以上,降低硝酸甘油转化为一氧化氮的效率[16]。因此,通过ALDH2的人群普查,发现易感人群,加强对高危人群的教育,可为医生合理使用硝酸甘油提供有力参考,减少用药无效导致的治疗时机延误。 365医学网 转载请注明
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  但与肿瘤相比,心血管疾病中,环境、社会和心理因素起着相对更为重要的作用,因此,基因突变检测提供的信息提示作用有限,例如通过外显子组或目标区域捕获测序获得的结果,进行全基因组关联分析,筛选高血压相关的候选基因突变,仅能解释<1%的血压水平差异[17]。此外,心血管疾病病因复杂,病程漫长,受遗传、环境和生活方式影响明显,很多病因难以精确测量,同时心血管疾病没有明确的驱动基因,遗传因素检测发现的多是疾病的易感基因,缺乏明确的特效分子靶点和靶向药物,这些因素在一定程度上限制了精准医学实践在心血管疾病诊治中的广泛开展[18]。 365医学网 转载请注明
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四、中国精准医学计划 365医学网 转载请注明
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  美国精准医学计划出台后,中国政府、学界和产业界也做出了快速回应,根据我国国情制定了中国精准医学计划,从研发、临床实践和产业化等方面都进行了规划,制定了相关政策,以加速推进我国相关领域发展。2015年12月11日,"中国个体化用药-精准医学科学产业联盟"在上海正式成立,标志着我国首个精准医疗领域的产学研一体化联盟正式组建。此外,科技部也于2016年发布了国家重点研发计划精准医学研究重点专项,标志着我国从科研基金资助上开始布局精准医学计划。 365医学网 转载请注明
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1.中国精准医学计划指导思想和战略意义: 365医学网 转载请注明
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  根据我国学者詹启敏[7]针对我国"精准医学"的定义,我国精准医学计划的指导思想包括:贯彻创新驱动发展战略,面向我国重大疾病防治和人口健康保障需求,与深化医疗卫生体制改革紧密结合,与发展生物医药和健康服务等新兴产业紧密结合,发挥举国体制优势和市场配置资源决定性作用,通过政府推动、科技支撑和体系建立,提升自主创新能力,形成引领世界的精准医学发展的有效力量和途径。其战略意义在于:提高疾病诊治水平,惠及民生与国民健康;推动医学科技前沿发展,增强国际竞争力;发展医药生物技术,促进医疗体制改革;形成经济新增长点,带动大健康产业发展。 365医学网 转载请注明
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2.中国精准医学计划现阶段的主要任务: 365医学网 转载请注明
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  2016年科技部发布国家重点研发计划精准医学研究重点专项申报指南,部署了现阶段精准医学研究的5个主要任务:(1)部署新一代临床用生命组学技术研发。包括单细胞组学技术和临床用表观基因组技术。(2)大规模人群队列研究。包括百万级自然人群国家大型健康队列研究、区域自然人群队列研究、重大疾病专病队列研究和罕见病的临床队列研究。(3)精准医学大数据的资源整合、存储、利用与共享平台建设。包括精准医学大数据标准化体系与共享平台建设和精准医学知识库构建。(4)疾病防诊治方案的精准化研究。包括基于组学特征谱的疾病分子分型研究、基于医学分子影像技术的疾病精准诊疗方案研究、药物个性化应用评价与临床应用研究、罕见病精准诊疗技术研究、疾病诊疗规范及应用方案的精准化研究和个体化治疗靶标发现与新技术研发。(5)精准医学集成应用示范体系建设。 365医学网 转载请注明
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3.中国精准医学实践的现状: 365医学网 转载请注明
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  目前精准医学实践在我国正逐步展开,无创性产前检测和肿瘤靶向治疗等是现阶段我国精准医学临床实践的主要领域。2014年12月,国家卫生和计划生育委员会公布了一批高通量测序技术临床应用试点单位,开展产前筛查与诊断专业试点。目前,我国主要肿瘤医院和大型综合医院均按照相关肿瘤治疗指南委托测序机构获取肿瘤相关基因序列信息,并根据相关基因突变的情况开展靶向治疗。总之,经过近几年的努力,我国在精准医学实践方面已经取得了一些进展。在基础研究方面,通过国家重点研发计划、支撑计划、科技重大专项、国家自然科学基金和行业专项等支持,我国在基因组测序技术、疾病发病机制、临床疾病分子分型与诊治标记物、药物设计靶点、临床队列与生物医学大数据等方面有了一些积累,形成了一批有实力参与国际同领域竞争的研究团队。在临床实践方面,我国每年门诊人数有70亿人次之多,部分疾病临床资源丰富、病种全、病例多、样本量大,构建疾病队列数据具有明显优势。以癌症为例,我国每年新增癌症病例约350万[19],如此巨大数量的患病人群,为优先建立大规模疾病队列奠定了基础。另外,我国患者集中度较高,这有利于快速建立医院数据的共享、收集和存储。 365医学网 转载请注明
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  然而,总体上我国的精准医学实践仍然处于跟踪和模仿阶段。首先是缺乏世界级的原创性理论贡献。精准医学概念和理论均由国外特别是美国学界首先提出,我国精准医学实践理论体系建设才刚刚起步。二是缺乏精准医学检测的核心技术。DNA测序仪器设备及相关配套试剂与关键性前沿技术基本依赖进口,自主研发的创新能力较为薄弱。三是缺乏原创性靶向药物。仿制的靶向药物研发严重滞后,不能满足市场需求。四是缺乏精准诊疗临床实践经验。精准诊疗临床实践多以国外经验为依据,包括药物剂量和不良反应等。五是缺乏完全自主的精确医学临床研究。相关临床研究多被国外医药公司主导,大的肿瘤中心急于开展国外相关药物临床研究,国内同类药物由于临床研究相对滞后,重视程度不够。六是缺乏相关产业技术和信息技术人才储备。具有系统理解精准医学基础知识的临床医生缺乏,医疗机构从事精准医学实践的相关人员的专项培训有待加强。七是缺乏完善的医疗数据和生物资源库。国家层面的医疗数据和生物资源库系统和机制建设有待加强。 365医学网 转载请注明
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4.中国特色精准医学实践的思考: 365医学网 转载请注明
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  精准医学不仅对我国医疗卫生体系建设、提高医疗治疗和人民健康水平起着重要的推动作用,也是21世纪医疗卫生产业的关键增长点,实现中国制造、高新产业发展、全面建设小康的重要战略支撑之一。在实践过程中充分发挥我国体制优势,通过政府推动、科技支撑和体系建立,提升自主创新能力,是实现我国精准医学领域弯道超车的关键。 365医学网 转载请注明
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  首先,我国的精准医学计划要对接国家健康产业规划和重大实施计划,要前瞻性地处理好精准医学项目和已经实施或即将实施的生物医学项目,精准医学研发体系与现有研发的关系,促成精准医学研发与创新药物的国家重大专项的衔接,促进国家医药科技整体协调发展。其次,要规范和引导金融和市场行为,规范测序等精准检测服务的价格形成机制,抑制某些产业比如测序产业在暴利诱惑下的野蛮发展,引导资金和技术进入精准医学研究领域,提升企业参与度,抑制利用精准医学进行概念操作的金融及市场的投机行为。此外,要支持和引导自主创新,支持和引导包括测序设备和试剂,靶向药物,精准医疗相关医疗器械,数字化辅助诊断技术,精准医疗相关信息产品平台的技术标准,关键信息分析技术。同时,要制定相关配套法规、政策、行业标准,为精准医学涉及到的关键产业提供相应法规和政策支持;要尽快制定相关行业标准,为技术、资金进入提供评估的依据;要规范市场准入,减少无序竞争,使有限的社会资源和财力更多投入到促进精准医学的发展中来。 365医学网 转载请注明
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五、精准医学的展望 365医学网 转载请注明
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  尽管目前医学界对精准医学实践寄予厚望,但不同的声音也不时出现。最近,Nature等杂志连续刊文,对精准医学提出质疑,认为其前景并不乐观,即使有所成就,也仅能惠及少数疾病和少数患者[20,21]。 365医学网 转载请注明
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  综述现阶段精准医学发展的历程可见,精准医学实践能否在更大范围内取得成功,受制于诸多因素。首先,"百万人基因计划"能否顺利实施是精准医学实践成功的关键。影响"百万人基因计划"实施的很多因素,包括社区人群参与度、参与能力和参与持续时间,便捷的信息收集整理程序,不同中心的信息录入、收集和分析标准化,漫长的实施过程中信息收集标准的同一化等,这些因素中诸多已经超出了医学范围。其次,慢性疾病复杂的发生发展机制与漫长的疾病过程使得信息处理极为复杂,时间跨度极长,信息处理过程中容易产生偏差。此外,在长期收集队列数据后,数据的挖掘和处理也将成为挑战。数据挖掘的目的是将数据转换为医学上的证据。目前生物信息学发展还远不能满足海量数据的分析处理,很多信息还需要人工解读。此外,数据中包括生活习惯、行为方式等很多非量化信息,如何从中抽提出有效信息,并使之以精准的方式呈递出来,仍然存在很大的挑战。 365医学网 转载请注明
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  总之,精准医学是现代医学实践发展的必然,实践证明其将具有广泛的应用前景[22]。2016年1月12日,美国政府的国情咨文中,提及了"新登月计划",呼吁通过这项全国性计划永久治愈癌症。20世纪60年代,美国进行了登月计划,之后美国又正式开始癌症研究计划。当时美国媒体做过一个调查:人类登上月球与治愈癌症哪个可能性最大?大部分民众都认为,登上月球几乎是不可能的,治愈癌症则有可能实现。结果前者已经实现,后者结果大大出乎人们所料。半个世纪以来,肿瘤的发病率上升7%,但肿瘤治疗的效果(以5年生存率来评价)仅提高4%,提示攻克癌症任重道远。目前我国的登月计划也在紧锣密鼓的准备中,我们不禁期望,当中国人登上月球时,中国的精准医学计划也同样能够取得阶段性成功。
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作者简介
董尔丹
单位:国家自然科学基金委医学部
简介:中国工程院基金委主任
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