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中西医结合防治心血管病:循证与思考
作者:付长庚[1] 
单位:中国中医科学院西苑医院[1]  
文章号:W121782  
2017/7/15 15:26:12    
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   心血管疾病是我国死亡率最高的疾病,循证医学研究是目前评价药物临床疗效的重要方法。近五十年来,中国中医科学院血瘀证与活血化瘀研究团队遵循循证医学理念,进行了系列中西医结合防治心血管病的临床研究,为临床转化推广应用提供了可靠的证据。因其研究对学科发展和产业进步产生了积极的引领和推动作用,2014年被评为全国专业技术人才先进集体。本文对既往的中西医结合研究成果进行回顾,并针对一些问题进行评述。
   心血管疾病是我国死亡率最高的疾病,循证医学研究是目前评价药物临床疗效的重要方法。近五十年来,中国中医科学院血瘀证与活血化瘀研究团队遵循循证医学理念,进行了系列中西医结合防治心血管病的临床研究,为临床转化推广应用提供了可靠的证据。因其研究对学科发展和产业进步产生了积极的引领和推动作用,2014年被评为全国专业技术人才先进集体。本文对既往的中西医结合研究成果进行回顾,并针对一些问题进行评述。365医学网 转载请注明
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1.中西医结合防治冠心病心绞痛的临床研究365医学网 转载请注明
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  上世纪70年代,北京地区成立冠心病防治协作组,中国医学科学院阜外心血管病医院、中国中医科学院西苑医院、同仁医院等多家三甲医院联合开展中西医结合防治冠心病心绞痛的多中心、随机、双盲、双模拟、交叉设计、分阶段对照的临床试验,治疗中药选择著名中医郭士魁教授和陈可冀院士共同创制的新药“精制冠心片”。该项研究共纳入冠心病心绞痛患者112例,随机分为甲、乙两组,进行双盲法治疗,并进行自身前后交叉。将精制冠心片代号为I号片,安慰剂(成份为淀粉)代号为II号片。甲组第一疗程服I号片,第二疗程换服II号片。乙组第一疗程服II号片,第二疗程换服I号片。服药期间停用其它抗心绞痛药物,只允许心绞痛发作时含硝酸甘油片或其它速效中药。结果显示精制冠心片对冠心病心绞痛的总有效率高达80.4%,心电图有效率和硝酸甘油片停减率也明显高于安慰剂治疗[1]。研究结果于1982年发表在《中华心血管病杂志》,被流行病学专家认为是我国中医药领域第一篇多中心的RCT临床试验报告,为中医药防治冠心病心绞痛提供了较高级别的循证证据。365医学网 转载请注明
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  愈心痛胶囊是陈可冀院士带领活血化瘀研究团队研发的又一防治冠心病的中药新药,并在1996年通过单中心随机对照临床试验证实其对不稳定型心绞痛的疗效。该研究纳入冠心病不稳定型心绞痛患者65例,随机分为两组,对照组给予西药常规治疗,试验组在西药常规治疗基础上联用愈心痛胶囊,给药2周,跟踪随访2个月,结果显示加用愈心痛胶囊后对不稳定心绞痛的有效率高达94.1%,显著高于单纯西药常规治疗(74.2%,P<0.01)。[2]365医学网 转载请注明
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  愈梗通瘀汤是陈可冀院士经过多年临床实践总结凝练而成的治疗冠心病心绞痛的经验方。陈可冀院士带领活血化瘀研究团队1999年进行单中心随机对照试验验证其临床疗效,研究纳入冠心病心绞痛患者83例,所有患者在治疗期间停用除硝酸甘油片以外的其他药物,治疗组给予愈梗通瘀汤,对照组口服消心痛,结果显示治疗组总有效率91.1%,硝酸甘油停减率76.7%,明显优于对照组,证实了愈梗通瘀汤治疗冠心病心绞痛的有效性。[3]365医学网 转载请注明
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  注射用丹参多酚酸盐是从单味中药丹参中提取的以丹参乙酸镁为代表的多酚酸盐类化合物。陈可冀院士带领活血化瘀研究团队在2006年联合6家分中心,采用随机、双盲、3组平行、多中心临床研究方法,评价其治疗冠心病心绞痛的有效性和安全性。该项研究入选冠心病心绞痛患者480例,采用分层随机、分段随机的方法分为试验Ⅰ组240例,试验Ⅱ组120例,对照组120例,试验Ⅰ组给予临床推荐剂量的丹参多酚酸盐(200mg),试验Ⅱ组给予高剂量的丹参多酚酸盐(400mg),对照组给予丹参注射液,结果证实临床推荐剂量的注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病心绞痛的总有效率高达88.085%,不良反应发生率不足1%,证实了其临床应用的安全性和有效性。[4]365医学网 转载请注明
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  赤芍801是中药赤芍的活性成分没食子酸的酯化衍生物——没食子酸丙酯 (propylgal late,PrG),具有很强的抗血小板活性。陈可冀活血化瘀研究团队在2008年进行单中心随机对照试验观察其对急性冠脉综合征的疗效。该项研究入选患者55例,所有患者在接受西医标准化药物治疗的基础上,治疗组给予180mg注射用赤芍801,对照组给予800mg丹参粉针,结果显示赤芍801在心绞痛疗效、心电图疗效方面都与丹参粉针相当,取得了非劣效研究结果。[5]365医学网 转载请注明
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  芎芍胶囊是活血化瘀研究团队集体研制开发的治疗冠心病心绞痛的五类新药,由川芎、赤芍组成。陈可冀院士带领活血化瘀团队采用多中心、随机、双盲、阳性药对照的试验方法,研究其对冠心病心绞痛的治疗效果。该研究将240例受试者随机分为两组,试验组给予芎芍胶囊加血府逐瘀胶囊安慰剂治疗,对照组给予血府逐瘀胶囊加芎芍胶囊安慰剂治疗。给药4周,服药前7天和服用期间停用抗血小板聚集和抗凝血药物及长效抗心绞痛药物。结果显示芎芍胶囊在改善心绞痛、心电图方面优于阳性药物血府逐瘀胶囊,且芎芍胶囊对改善胸痛、胸闷、心悸等临床症状疗效确切,不良反应发生率更低。[6]365医学网 转载请注明
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  宽胸气雾剂是由郭士魁教授和陈可冀院士共同创制的具有芳香温通作用的复方中药。活血化瘀研究团队在上世纪80年代通过观察69位冠心病患者的785次心绞痛发作情况及应用宽胸气雾剂后的心绞痛缓解时间,证实该药具有快速缓解心绞痛的效果。[7]2011~2013年陈可冀院士带领活血化瘀团队再次联合全国13家分中心共同完成一项前瞻性、多中心、随机对照的宽胸气雾剂缓解冠心病心绞痛发作的临床研究。该研究入选受试者780例,以国产硝酸甘油片为阳性对照药,结果显示宽胸气雾剂治疗组的患者心绞痛3 min缓解率为52.74%,5 min缓解率为92.21%,心电图改善总有效率达74.07%,提示宽胸气雾剂在快效缓解冠心病心绞痛的疗效、心绞痛缓解时间和心电图改善方面均不劣于硝酸甘油片;宽胸气雾剂组不良反应发生率为9.31%,硝酸甘油片组不良反应发生率为22.46%,提示宽胸气雾剂不良反应发生率明显少于硝酸甘油片(P<0.05)。[8]365医学网 转载请注明
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2.中西医结合防治急性心肌梗死的临床研究365医学网 转载请注明
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  为了探讨中药治疗对急性心肌梗死远期预后的影响,上世纪90年代陈可冀院士带领活血化瘀研究团队设计了一项回顾性队列研究。该研究以1996年1月至2002年7月北京中医药大学附属东直门医院、东方医院心内科住院并度过急性期的资料完整的所有急性心肌梗死患者为研究对象,共157例,按照住院期间是否接受中药汤剂治疗分为中药治疗组和对照组两个队列,结果发现中药治疗组死亡率7.75%,总事件发生率12.4%,显著低于对照组(14.29%,14.3%,P<0.05)。之后活血化瘀研究团队通过系统评价的方法,严格评价和分析了中药生脉注射液对急性心肌梗死病死率的影响,经过系统检索及文献评价以后,共有4个试验纳入分析,总病例数达到376例,Meta分析显示西药常规治疗基础上加用生脉注射液可以减少患者的全因死亡。[9]365医学网 转载请注明
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  为了进一步验证中药对急性心肌梗死的作用,活血化瘀研究团队在2007年又再次进行了一个前瞻性群组研究。选择北京地区3家三甲医院2007年1月-2009年3月的全部急性心肌梗死的患者共计348例,其中常规西药治疗基础上加用一个月以上中药治疗的患者169例为试验组,单纯常规西药治疗的患者165例为对照组,结果显示试验组的全因死亡率为1.78%,非致死性心梗发生率为0.59%,再次血运重建的发生率5.33%,显著低于对照组。[10]365医学网 转载请注明
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  同时活血化瘀团队还研究了益气养阴,活血化瘀的中药对心肌梗死后心肌微循环的影响,该研究采用随机对照方法,将80例心肌梗死后的患者分成两组,对照组给予西药标准治疗,试验组在西药标准治疗基础上加用心悦胶囊,治疗3个月后复查多巴酚丁胺负荷试验。结果证实加用益气活血中药心悦胶囊后可以显著改善心肌梗死后的心肌微循环状态。[11]365医学网 转载请注明
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3.中西医结合综合干预介入治疗后冠心病患者的研究365医学网 转载请注明
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  1992年我国开展冠状动脉内支架植入术,并迅速普及应用,但支架内再狭窄一直是广泛关注的问题。国家“八五”攻关期间,陈可冀院士带领活血化瘀研究团队首先通过前瞻性随机对照试验,研究血府逐瘀浓缩丸对冠脉内支架植入术后再狭窄的影响,该项研究纳入北京大学第三临床医学院及首都医科大学附属安贞医院成功行支架植入术的冠心病患者84例,随机分为两组,治疗组给予西药标准治疗加血府逐瘀浓缩丸口服,对照组单纯给予西药标准治疗,6个月后复查冠状动脉造影,结果显示治疗组的再狭窄率(25.8%)较对照组(32.1%)低。[12]此后,活血化瘀研究团队对血府逐瘀浓缩丸的组方进行了优化,提取了两味主药——川芎、赤芍的有效部位,制成芎芍胶囊,并于1999年通过随机对照试验验证其防治介入术后再狭窄的效果。该研究选择冠脉内支架植入术成功的冠心病患者65例,采用随机数字表法分成西药常规治疗组和西药常规治疗加芎芍胶囊治疗组。术后6个月复查冠脉造影,结果显示中药组再狭窄率为40.0%,西药组再狭窄率为81.3%,两组具有显著性差异(P<0.01)[13],初步证明了芎芍胶囊防治冠心病介入术后再狭窄的有效性。365医学网 转载请注明
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  在此基础上,2002年活血化瘀团队扩大样本量再次进行临床试验,纳入冠心病支架植入术后的患者124例,采用双盲、随机、安慰剂对照方法,进一步评价芎芍胶囊干预冠心病介入术后再狭窄的疗效。将所有患者分成两组,试验组在西药常规治疗基础上,于手术当天加服芎芍胶囊,对照组在西药常规治疗基础上,与手术后当天加服安慰剂,连续服用6个月。支架术后12个月行冠脉造影复查,结果显示试验组再狭窄发生率24.1%,对照组再狭窄发生率48.5%,且试验组比对照组管腔直径丢失更少,主要临床事件发生率更低。也证明了芎芍胶囊防治冠心病介入术后再狭窄的有效性[14]。2006年,活血化瘀研究团队再次与5个分中心合作,采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究方法对这一结果进行了验证,该研究将支架植入术后的患者396例随机分成两组,治疗组给予西药常规治疗加芎芍胶囊,对照组给予西药常规治疗加安慰剂,治疗6个月,随访12个月,复查冠状动脉造影结果显示治疗组造影再狭窄率为26.0%,临床再狭窄率为23.6%,显著低于对照组(47.2%,39.2%,P<0.05)。[15]为中西医结合治疗防治冠状动脉介入术后再狭窄的发生提供了较高级别的证据。365医学网 转载请注明
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  随着冠状动脉介入术在冠心病治疗中的普及应用,介入术后患者心血管事件的防治也日益受到重视。活血化瘀研究团队于2008年开始通过开放设计的多中心、随机对照开放性试验,研究中药心悦胶囊和复方川芎胶囊联合西医常规治疗对PCI术后的冠心病患者急性冠脉综合征的防治作用。该研究由30个中心联合完成,共纳入受试者808例,采用中心随机的方法,对照组给予单纯西药标准治疗,实验组在西药治疗基础上加用中药心悦胶囊和复方川芎胶囊,治疗6个月,跟踪随访1年,结果显示治疗组一级终点事件(死亡、再发心肌梗死、再次血运重建)的发生率为2.7%,显著低于对照组的6.2%(P<0.05)。提示中西医结合治疗在预防PCI术后急性心血管事件的发生方面具有明显优势。[16]365医学网 转载请注明
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4.现状与思考365医学网 转载请注明
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  近年来在心血管疾病的防治领域,中西医结合研究取得系列成果:复方丹参滴丸在2010年完成了美国食品与药品监督管理局(FDA)Ⅱ期临床试验,已进入全球Ⅲ期临床研究的启动准备阶段,成为我国首个进入FDA三期临床试验的中成药;“血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究” 对19个省、自治区、直辖市65家医院4870例冠心病患者进行了长达4年的跟踪随访,最终统计结果显示中药产品血脂康可使冠心病患者总死亡危险降低33%,填补了国际上在东方人群中调整血脂对冠心病二级预防的空白;2010年麝香保心丸开展了“随机、双盲、多中心、安慰剂平行对照评估麝香保心丸治疗慢性稳定性冠心病的临床转归的Ⅳ期临床研究”,对全国100家分中心的2700例患者进行长达2年的临床观察,以期对其治疗慢性稳定性冠心病的安全性、有效性进行评价,研究结果值得期待。365医学网 转载请注明
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  由上可知,我国中西医结合临床研究越来越规范化、科学化、国际化,推动了整个心血管病学科的发展,提高了国际对中医药的认知程度。但同时我们也应该清晰的看到,中西医结合领域的临床研究还存在某些问题:(1)试验设计的严谨性有待提高,试验过程中的随机、盲法等的执行有待进一步规范;(2)多数研究较为分散,针对某一药物的研究缺少连续性;(3)多数研究样本量较小,结果难以排除混杂因素的偏倚;(4)多数研究缺乏对终点指标的观察,结果说服力不强;(5)受试者保护有待进一步加强,以提高受试者的依从性。我们坚信,随着现代流行病学的普及和循证医学理念的深入,中医药在心血管疾病防治领域的研究成果将受到进一步的认可,为心血管疾病的防治做出应有的贡献。
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付长庚
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