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神经再平衡与心血管疾病
作者:王宇虹[1] 余锂镭[1] 江洪[1] 
单位:武汉大学人民医院[1]  
文章号:W121833  
2017/7/18 9:23:45    
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  心脏自主神经系统主要包括交感神经系统和副交感神经系统,也可以根据分布部位不同而分为外在自主神经系统(位于心脏外)和内在自主神经系统(位于心脏上)[1, 2]。外在自主神经系统主要是由位于中枢神经系统的自主神经核团和沿脊髓两侧分布的自主神经节(包括来源于C1-3的颈上神经节、来源于C2-T7的星状神经节以及来源于T2-7的胸椎神经节),及其向心脏分布的轴突所组成[3]。

  心脏自主神经系统主要包括交感神经系统和副交感神经系统,也可以根据分布部位不同而分为外在自主神经系统(位于心脏外)和内在自主神经系统(位于心脏上)[1, 2]。外在自主神经系统主要是由位于中枢神经系统的自主神经核团和沿脊髓两侧分布的自主神经节(包括来源于C1-3的颈上神经节、来源于C2-T7的星状神经节以及来源于T2-7的胸椎神经节),及其向心脏分布的轴突所组成[3]。内在自主神经系统主要包括位于心脏上的自主神经元及神经纤维,以及由它们汇聚形成的自主神经丛GanglionatedPlexi,GP)等。GP是连接外在和内在自主神经系统的重要节点,与心律失常的诱发密切相关[4-11]

  大量动物研究和临床试验结果表明,心脏自主神经系统失衡是心血管疾病的核心诱发因素[12-16]。交感神经活性或副交感神经活性的异常能引起动作电位时程缩短、钙离子内流增多,诱发早后除极和心律失常[17-19]。研究发现增强的交感神经活性能显著降低室颤阈值,促进室性心律失常的发生[20-24]。临床试验的心率变异性结果显示自主神经失衡能促进室速的发生[25, 26]。有快速性心律失常病史的患者心脏上的交感神经系统呈过度分布,提示交感神经系统的过度分布是促发室性心律失常和猝死的关键因素[27],相似结果在动物实验中也被证实[28]。因此,神经再平衡可能是防治心血管疾病的重要靶点,本文就目前多种神经再平衡策略进行简要概述。

1.迷走神经刺激(Vagus Nerve Stimulation,VNS

  VNS是一种通过增强迷走神经活性调节自主神经功能的神经再平衡策略,且已被FDA认证,可以用于治疗顽固性癫痫和抑郁[29-31]。在过去VNS一直被用做诱发和维持房颤的实验手段,然而Li[32]发现,在所有的肺静脉和心房位点上,低强度的VNSLL-VNS,刺激强度为低于阈值,阈值定义为能引起窦率或房室传导速度减慢的最低刺激强度)均能显著延长有效不应期,降低房颤的诱导性以及显著缩短房颤持续时间。LL-VNS的抑制房颤作用随后得到更多支持[33-36]。有研究结果表明,LL-VNS可能是通过抑制了GP的神经活性[34, 37, 38],或者是通过降低了心脏交感神经活性和减少了心脏交感神经的分布[33]而达到抗心律失常的目的。进一步研究发现,LL-VNS的抗心律失常作用可能与磷酸化连接蛋白43的保留[39]、线粒体通透性转换孔受抑[40]、心率减慢[41]以及一氧化氮介导的保护性作用[42, 43]等密切相关。  

2.无创性耳缘迷走神经刺激(Tragus StimulationTS

  与颈部VNS相比,TS是一种更无创的迷走神经刺激策略[44, 45],其最大优势在于能够避免植入VNS刺激器所需的外科手术及手术并发症。Nomura an d Mizuno[46]利用辣根过氧化物酶示踪耳缘迷走神经,发现耳缘迷走神经能够向上传入到孤束核等中枢核团,继而引起参与心血管控制的相关神经核团活性改变,最终引起迷走神经活性传出的增强。Stavrakis[47]发现低强度耳缘迷走神经刺激(low-level tragus stimulationLL-TS)在阵发性房颤患者中有类似LL-VNS效果,引起房颤持续时间的显著缩短和房颤周期的延长。我们的研究结果显示,每天给予结扎了左前降支的心梗犬LL-TS 4小时,持续刺激90天后,与未接受LL-TS的心梗犬相比,LL-TS能显著减轻左心室和左心房扩张程度,改善左心室的收缩和舒张功能,减少心梗面积[48, 49]。我们发现LL-TS也能显著降低室性心律失常的诱发性,并且能降低心脏交感神经活性,减少心脏交感神经重构[50]。我们最近的一项临床试验研究结果证实,LL-TS能够显著缓解STEMI患者的心肌缺血再灌注损伤[51]

3. 颈动脉窦刺激(Baroreceptor Activation Therapy,BAT

  颈动脉窦上的压力感受器可以感知血压变化,当血压过高时,压力感受器被激活,引起位于脑干的神经核团活性增强,导致迷走神经传出增强而交感神经传出减弱[52-57]BAT能够通过增强迷走神经活性和降低交感神经活性来促进自主神经再平衡,从而防治心血管疾病[58-61]。早在20世纪60年代,各种医用的BAT刺激仪被发明,主要应用于药物抵抗性高血压[62-65]。有临床试验结果显示,BAT能够安全、有效地提高心衰患者的生活质量和活动度[66]。我们的研究发现,BAT能显著延长心室有效不应期,降低最大动作电位时程回复斜率,提示BAT能抑制室性心律失常的发生[67]我们进一步研究了低强度颈动脉窦刺激(Low-level BATLL-BAT,电压强度为刺激阈值的80%,刺激阈值定义为能引起心率减慢的最低强度)对室性心律失常的影响,发现LL-BAT能显著减少室性早搏、室速、室颤的发生[68],同时也观察到LL-BAT能抑制房性心律失常的发生,引起房颤阈值增加,心房有效不应期延长,GP功能受抑[69]

4. 脊髓神经刺激(Spinal Cord Stimulation,SCS

  SCS是通过给予脊髓节段高频低强度的电刺激,从而抑制交感、增强迷走,达到神经再平衡的目的[70-74]。有研究表明,在快速心房起搏建立的房颤模型中,SCS能显著延长心房有效不应期,降低房颤负荷和诱发性[72]Issa[75]发现在心肌梗死和心衰的动物模型中,SCS能够降低心律失常事件发生率(59%降至23%)。SCS能有效降低室性心律失常的诱导性,降低心律失常事件的发生率,增强心脏收缩功能,这可能与其调节自主神经活性密切相关[70, 75-77]。有研究发现SCS能够抑制内在自主神经系统活性,尤其是在缺血的情况下[78, 79]。我们发现SCS也可通过抑制外在自主神经系统活性和抑制自主神经重构,发挥其抗心律失常作用[77, 80]

5.肾交感消融(Renal Sympathetic Denervation,RSD

  肾交感神经包含了传入和传出神经纤维,是肾脏和中枢交感神经系统间的连接桥梁,激活肾交感神经中的传入成分能显著增强中枢性交感神经的传出,包括向肾脏、心脏等高交感分布器官的传出。肾交感神经系统在全身交感神经系统中起关键作用[81, 82]。我们通过连续3小时刺激肾交感神经,发现心脏交感神经系统活性显著增强,提示心肾交感神经系统之间密切相关[83]。因此,RSD是能通过降低肾交感神经活性,继而降低心脏及全身交感神经系统活性,促进神经再平衡,以达到防治心血管疾病目的的一种神经再平衡策略。

  我们发现RSD能显著延长心室有效不应期和动作电位时程,以及显著减少室性心律失常事件发生,提示RSD有抗室性心律失常的作用[84]。我们在犬模型中比较了RSD与心脏交感神经消融,发现两者有类似作用,均显著降低了心率,延长了心室有效不应期和动作电位时程[82]Ukena[85]首次进行了RSD的临床试验,纳入2名慢性心衰患者接受治疗,结果表明RSD能有效减少快速性室性心律失常事件的发生,且在之后的随访中,患者生命体征稳定。RSD的抗心律失常作用在频发室速电风暴的心肌病患者上也得到证实[86]Evranos[87]32名患有顽固性室性心律失常合并有扩张性心肌病的患者进行了RSD手术,观察RSD作为植入式心律转复除颤器(ICD)的辅助治疗策略的临床效果,试验结果肯定了RSD的疗效。Armaganijan[88]进一步对做过RSD手术且同时带有ICD的患者进行了6个月的随访,发现RSD能有效减少心律失常事件的发生。 

6.其他神经再平衡策略

  在体外磁场导航下携带微量神经毒素的磁纳米颗粒(Magnetic nanoparticle,MNPs)能够靶向心脏自主神经系统,抑制心脏自主神经活性,促进神经再平衡以达到治疗目的。我们利用MNPs靶向消融心脏自主神经节GP,研究结果显示房颤被有效抑制[89]MNPs靶向消融与直接消融相比,具有精准、微创等优势,是一种有前景的神经再平衡策略。我们还通过病毒转染的方式使心脏交感神经节表达光敏感蛋白,利用特定波长的光照射光敏感蛋白,引起跨膜离子流和细胞膜电位的改变,达到了选择性抑制心脏交感神经活性的目的,研究结果发现室性心律失常事件明显减少,心室有效不应期和动作电位时程显著延长,证实了光遗传学神经再平衡策略的有效性[90]

7.小结

  自主神经系统在心血管疾病的发生发展中起重要作用。神经再平衡策略如无创性耳缘迷走神经刺激、颈动脉窦刺激、脊髓神经刺激、肾交感神经消融、磁纳米颗粒靶向消融、光遗传学选择性抑制等,能通过干预自主神经活性从而防治心血管疾病,有望为临床治疗提供新策略。目前尽管已进行了大量的动物实验和临床试验,但神经再平衡策略的最佳参数(例如刺激频率、刺激周期等)仍不清楚,还需要更多、更大规模的临床试验来明确。365医学网 转载请注明
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